细胞自噬在多发性硬化中的作用

罗思维　谢　阳　李　玲　李作孝△

（西南医科大学附属医院神经内科，泸州６４６０００）

摘要　多发性硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是一种以白质脱髓鞘、胶质细胞增殖、轴突损伤和进行性神经功能障碍为主要特点的中枢神经系统慢性炎症脱髓鞘疾病，其病因和发病机制尚未完全明确。既往在对ＭＳ及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎的研究中发现了细胞自噬也参与了其发病，涉及到的主要有Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞、树突状细胞、神经元。因此，本文将对以上细胞自噬在ＭＳ中的作用进行综述，以期为研究ＭＳ的发病机制和治疗研究提供参考。

关键词　多发性硬化；自噬；Ｔ淋巴细胞；Ｂ淋巴细胞；小胶质细胞；少突胶质细胞；星形胶质细胞；树突状细胞；神经元中图分类号　Ｒ７４４

ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是以慢性炎　　多发性硬化（

症介导的、血脑屏障破坏、轴索损伤、胶质增生、脱髓鞘为主要特征的中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓ

１］

，ＣＮＳ）疾病，其发病机制尚未完全清楚［。目前ｔｅｍ

５］６］

。Ａｔｇ核心蛋白分为五个功能群［：（１）ＵＬＫ因［

激酶复合物（Ｕｎｃ５１ｌｉｋｅａｕｔｏｐｈａｇｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ），包括ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、Ａｔｇ１３、ＲＢ１ＣＣ１／ＦＩＰ２００和Ａｔｇ１０１，是自噬蛋白的核心功能群；（２）Ⅲ类磷脂酰肌醇３激酶复合物（ｃｌａｓｓＩＩＩｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３ｋｉｎａｓｅ），包括Ｂｅｃｌｉｎ１、Ａｔｇ１４、ＰＩＫ３Ｃ３／ＶＰＳ３４和ＰＩＫ３Ｒ４／ｐ１５０／ＶＰＳ１５，该复合物的关键功能是通

［７］

过ＶＰＳ３４介导的磷脂酰肌醇磷酸化产生ＰＩ３Ｐ；

普遍认为，ＭＳ的发病机制主要是髓鞘特异性Ｔ细胞通过破坏血脑屏障后进入ＣＮＳ对髓鞘激活免疫反应，进而引起慢性炎症导致轴突损伤引起白质脱髓鞘。自噬是一种将细胞内变形、衰老或损伤的蛋白质和细胞器进行消化的溶酶体依赖性降解过程，其维持了蛋白质代谢平衡和细胞内环境的稳

２，３］

态［。在正常生理状态下细胞中有持续激活的自

（３）Ａｔｇ１２共轭系统，包括Ａｔｇ７、Ａｔｇ１０、Ａｔｇ１２、Ａｔｇ１６Ｌ１和Ａｔｇ５，该系统主要存在于噬菌体的外膜上，当自噬体完成后出现解离；（４）ＬＣ３共轭体系，ｔｇ４、Ａｔｇ７、Ａｔｇ３、ＷＩＰＩ２和ＬＣ３蛋白家族；ＬＣ３包括Ａ

促进吞噬体的伸长，将吞噬体封闭成自动吞噬体，酯化的ＬＣ３（ＬＣ３ＩＩ）是检测自噬小体有价值的标记

７］

物［；（５）Ａｔｇ２／ＷＩＰＩ复合物和Ａｔｇ９转运系统，包括

噬表达水平，会将积聚于细胞中的损伤蛋白质、脂质、细胞器加以清除从而维持细胞内环境的稳

３］

态［。缺氧、饥饿、损伤等外部因素和氧化应激、激

素信号、生长因子的缺乏、受损蛋白质的积累等内部刺激均可诱导自噬，但自噬过强或减弱都会导致疾ＩＩ型程序性细胞病的发生，因此自噬又被称为“

［４］死亡”。

Ａｔｇ２Ａ和Ａｔｇ２Ｂ，ＷＩＰＩ４和跨膜蛋白Ａｔｇ９Ａ。Ａｔｇ２／ＷＩＰＩ复合物可能是酯化的ＬＣ３进入自噬体起始位点，并阻止ＬＣ３ＩＩ受到Ａｔｇ４介导的解聚作用，对自

８］

。噬体的形成很重要［

由于自噬在不同疾病不同细胞中的作用也不Ｓ以及其动物模型实验性自同，因此本文分别对Ｍｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎ身免疫性脑脊髓炎（

ｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）中Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞、树突状细Ｓ的发病胞、神经元进行综述，以期为进一步了解Ｍ机制和治疗提供理论依据。

一、自噬的调节通路

调节自噬的信号通路十分复杂。自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，Ａｔｇ）是自噬的关键参与者。到目前为止，已发现了至少４１个Ａｔｇ基

二、自噬在ＭＳ不同细胞中的作用

＋

（一）自噬与Ｔ淋巴细胞　ＭＳ中ＣＤ４Ｔ细胞

通过分泌炎症因子参与了ＣＮＳ的免疫损伤，而Ｔｒｅｇ细胞在一定程度上能够抑制产生细胞因子的Ｔｈ１细胞活化，从而减轻炎症反应。自噬可以通过影响抗原呈递细胞（ａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌ，ＡＰＣ）、信号转增殖、导、细胞因子、细胞代谢来Ｔ细胞生存、

９］

活化［。由于自噬对维持能量和细胞器稳态起着

△

通讯作者　ｌｚｘ３２３５＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ

至关重要作用，Ｔ细胞在受到Ｔ细胞受体活化后出现能量需求急剧增加，使用自噬来能量供应需求和对活性氧的清除，因此自噬能力缺乏的Ｔ细胞显示出线粒体负荷增加导致细胞稳态失衡，及Ｔ细

１０］

。胞受体刺激后出现的增殖缺陷甚至凋亡增加［

Ｂ１ａ细胞群减少，但不是Ｂ１ｂ及Ｂ２细胞所必需

１７］

的［。已经被证实的ＥＢ病毒感染与ＭＳ发病有

关，ＥＢ病毒可能通过调节自噬来改变Ｂ细胞处理

１８］

。一项自身免疫相关的髓鞘自身抗原递呈能力［

ＥＢ病毒转染后的ＭＳ患者外周血清体外研究显示，

＋

ＣＤ２０Ｂ淋巴细胞自噬标志蛋白ＬＣ３ＩＩ明显表达增＋高，且ＣＤ２０Ｂ淋巴细胞能够抑制ＭＯＧ肽的降解，

研究还发现自噬缺失性Ｔ细胞出现脂质含量异常

１１］

分布和代谢相关的酶途径异常［。细胞因子如ＩＬ

２的分泌可以诱导自噬激活，从而有利于Ｔ细胞持

１２］续的增殖、存活和效应分化［。此外，自噬还具有

但导致了含有免疫显性表位的ＭＯＧ肽的完全降

１８］

解［。Ｂ细胞在ＭＳ的发病和进展发挥了重要作

调节Ｔ细胞分化的能力，自噬负调节因子雷帕霉素用，目前关于ＭＳ或ＥＡＥ中Ｂ淋巴细胞自噬的研究哺乳动物靶标（

ｍＴＯＲ）缺陷型Ｔ细胞出现Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７细胞分化障碍［１３，１４］

。

体外实验也证实自噬对于Ｔ细胞的增殖、活化起着重要作用。Ｐｕａ等（２００７）在自噬相关基因Ａｔｇ５缺乏的小鼠研究中发现，外周血Ｔ淋巴数量减少，

经Ｔ细胞受体刺激后，ＣＤ４＋和ＣＤ８＋

Ｔ细胞也没有

得到有效的增殖。而Ｈｕｂｂａｒｄ等（２０１０）在条件性敲除自噬相关基因Ａｔｇ７的Ｔ细胞中，Ｔ细胞受体和ＣＤ２８结合配体后能量的产生存在缺陷，Ｔ细胞活化受到抑制。ＭＳ、ＥＡＥ中Ｔ细胞自噬增强有利于Ｔ细胞存活，参与了炎症反应。研究发现在ＭＳ患者Ｔ细胞中Ａｔｇ５水平增高，可能提高Ｔ细胞存活率，代

谢状态活跃［

１５，１６］

。与静止复发缓解型ＭＳ患者相比，活动性复发缓解型ＭＳ患者Ａｔｇ５ｍＲＮＡ水平升高，在继发性进展性ＭＳ患者死后脑组织中也观察

到强烈的Ａｔｇ５免疫反应［１５］

。Ｚｈｅｎｇ等（２０１４）在ＭＳ

患者血液中发现Ａｔｇ５是由Ｂｅｃｌｉｎ１和ＬＣ３这两种自噬途径的改变所支持的，Ｋｏｖａｃｓ等（２０１２）在ＥＡＥ小鼠模型中也发现自噬相关蛋白Ｂｅｃｌｉｎ１能够影响自身反应性Ｔ细胞的存活。自噬诱导剂雷帕霉素是ｍ

ＴＯＲ的抑制剂，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ等（２０１０）的研究发现雷帕霉素可以通过增加Ｔｒｅｇ细胞的数量，改善ＥＡＥ小鼠症状。

（二）自噬与Ｂ淋巴细胞　Ｂ细胞能够通过体液免疫产生针对髓鞘的相关抗体从而在ＭＳ中发挥作用。关于自噬在Ｂ细胞中的研究目前仍有争议，有观点认为自噬不影响正常的Ｂ细胞存活或激活，但又有研究发现与共刺激相关的Ｂ细胞受体能够激活自噬，同时自噬在某种特定条件下Ｂ细胞

受体的转运影响抗原递呈［

１０］

。Ｂ２细胞是在成人骨髓中产生Ｂ细胞系之一，参与了适应性免疫应答，而Ｂ１细胞被认为与了先天性免疫应答有关。自噬相关基因Ａｔｇ５对这两种相近细胞系的影响不同，Ａｔｇ５缺陷时导致脂代谢平衡和自我更新的

较少，由于Ｂ淋巴细胞也参与的ＭＳ或ＥＡＥ的发病，一些观点还需进一步研究证实。

（三）自噬与小胶质细胞　小胶质细胞是通过快速激活炎症细胞因子的产生、调节可溶性炎症介质的释放、吞噬ＣＮＳ碎片（如：凋亡小体、蛋白质沉

积、髓鞘和轴突片段等）等作用参与了ＭＳ发病［１９］

，

同时小胶质细胞的炎症反应导致外周免疫系统向

ＣＮＳ发挥作用，这进一步促进了炎症的释放［２］

。在

ＭＳ患者的病变区域和正常白质中，发现了具有高表达促炎基因的小胶质细胞明显激活，小胶质细胞的聚集和过度激活导致ＥＡＥ小鼠的神经功能障碍和

脱髓鞘程度加重［２０］。除此之外，小胶质细胞的吞噬

能力有利于Ｍ

Ｓ再髓鞘化。在脱髓鞘过程中，细胞碎片主要被小胶质细胞或微噬菌体吞噬，这一过程需要自噬相关基因参与，而小胶质细胞中的自噬功能损害可能会导致细胞碎片清除受阻，导致进一步

的脱髓鞘和持续性ＣＮＳ炎性反应［２１］。

自噬主要与小胶质细胞的促炎作用有关。自噬负调节因子ｍＴＯＲ能够激活小胶质细胞促炎功能，而ｍＴＯＲ抑制剂雷帕霉素可通过抑制小胶质细胞

炎性作用改善Ｅ

ＡＥ神经功能症状［２２］

。大麻素受体２激动剂可通过上调ＥＡＥ小鼠脊髓Ｂｅｃｌｉｎ１和ＬＣ３Ⅱ表达来抑制Ｎ

ＬＲＰ３炎症小体活化从而改善神经功能缺损症状，因此大麻素受体２激动剂可能为一种自噬诱导剂。Ｓｈａｏ等（２０１４）在体外研究证实，大麻素受体２激动剂在小胶质细胞中通过Ａｇｔ５增强了Ｂｅｃｌｉｎ１和ＬＣ３Ⅱ表达，并抑制了炎症小体的激活和ＩＬ１β产生。Ｈａｏ等（２０１１）发现α７烟碱乙酰胆碱受体（α７ｎＡＣｈＲ）能够通过抑制辅助Ｔ细胞增殖和细胞因子产生在Ｅ

ＡＥ中发挥抗炎作用。体外研究证实激活α７ｎＡｃｈＲ还可通过增强自噬来抑制小胶质细胞炎症反应，而抑制自噬可以减弱α７ｎＡＣｈＲ激活所介导的抗炎作用，通过Ａｔｇ５ｓｉＲＮＡ转染后的小胶质细胞中炎症因子ＩＬ６、ＩＬ１β、ＩＬ１８、ＴＮＦα

ｍＲＮＡ水平明显降低，证实自噬能够抑制小胶质细

２３］

胞的促炎作用［。此外，自噬对死亡小胶质细胞自

（六）自噬与树突状细胞　树突状细胞在免疫系统中发挥着抗原呈递作用，参与了ＭＳ的适应性免疫应答。人们发现Ｔｒｅｇ细胞能够通过抑制树突ＴＬＡ４依赖的自噬机制来抑制免疫应状细胞中Ｃ

ＣＴＬＡ４通过激活了ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ通路来抑答，

２８］

制自噬，从而降低了树突状细胞的活性［。此外，

身的清除能够避免ＣＮＳ神经毒性和持续性炎症激ＮＳ的动态平衡，但这一机制主要涉及活，促进了Ｃ

１９］

Ｓ或ＥＡＥ中尚不清楚［。阿尔兹海默病，在Ｍ

（四）自噬与少突胶质细胞　少突胶质细胞参与了ＣＮＳ髓鞘形成，ＭＳ中少突胶质细胞的损伤导致局灶性脱髓鞘改变。少突胶质细胞祖细胞迁移到受损髓鞘区清除髓鞘碎片，并促进新的髓鞘细胞增殖和分化从而促进髓鞘再生。在ＭＳ、ＥＡＥ发病早Ａｔｇ７能够通过树突状细胞的抗原呈递影响ＥＡＥ中Ｔ细胞的活化，特异性缺失Ａｔｇ７的树突状细胞由于减少了对Ｔ细胞的抗原递呈作用，使得ＥＡＥ病理变

２９］

化及神经功能缺损程度减轻［。而后另外一项研

期少突胶质细胞的损伤引起Ｃ

ＮＳ局灶性脱髓鞘，甚至可较炎性细胞浸润出现得更早，而再髓鞘化障碍参与了疾病的进展。自噬能够促进少突胶质细胞存

活、分化以及影响髓鞘生成［２４］

。

富马酸二甲基酯（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｍａｒａｔｅ，ＤＭＦ）是用于治疗ＭＳ的药物，一项体外研究显示，ＤＭＦ能够通过增强自噬来抑制少突胶质细胞活性氧的产生，从而发挥对少突胶质细胞的保护作用，这项研究显示自噬可能在ＤＭＦ治疗ＭＳ髓鞘再生中起到重要作

用［２５］

。此外，Ｒａｎｇａｒａｊｕ等（２０１０）在周围神经脱髓

鞘的研究中发现自噬诱导剂雷帕霉素对周围神经髓鞘中施旺细胞的再生具有促进作用，再次提示了自噬和再髓鞘化具有明显的相关性。这些研究证据使我们推测ＭＳ、ＥＡＥ髓鞘脱失中少突胶质细胞损伤可能与自噬有关，但是由于目前关于少突胶质细胞在ＭＳ、ＥＡＥ中自噬研究较少，其作用机制有待进一步研究。

（五）自噬与星形胶质细胞　星形胶质细胞约占成年哺乳动物神经细胞的５０％，是维持神经元结

构和发育的主要支持细胞［２１］

。在ＭＳ发病中，星形

胶质细胞的激活导致血脑屏障破坏，促进炎症因子和免疫细胞进入ＣＮＳ造成炎症损害，激活的星形胶质细胞在脱髓鞘周围形成胶质瘢痕阻止了神经轴突广泛性损伤，但同时也抑制了髓鞘再生和轴突

生长［２６］

。

在正常情况下，星形胶质细胞通过高表达谷氨酸特异性转运蛋白来代谢具有神经毒性的谷氨酸。在肌萎缩侧索硬化中，有观点认为自噬可能参与了神经元星形胶质细胞的谷氨酸谷氨酰胺循环（即从神经元释放出来的谷氨酸被转运到星形胶质细胞

并转化为谷氨酰胺）［２７］。Ｓｈｅｎｇ等（２０１０）在脑缺血

损伤模型中也发现了存在星形胶质细胞自噬异常。但在ＭＳ、ＥＡＥ中是否存在星形胶质的自噬异常目前尚不清楚。

究也发现了树突状细胞中的Ａ

ｇｔ依赖的吞噬功能有利于ＥＡＥ中髓鞘特异性ＣＤ４＋Ｔ细胞发挥作用，当

条件性敲出小鼠树突状细胞中Ａ

ｇｔ５后减少了髓鞘特异性ＣＤ４＋Ｔ细胞在ＣＮＳ内的积聚［２４］。因此，

Ａｔｇ５、Ａｔｇ７可能是ＭＳ、ＥＡＥ发病中自噬调节树突状细胞功能的重要驱动基因。

（七）自噬与神经元　神经元是一种有丝的细胞，不能通过细胞来稀释有毒分子和受损

细胞器的积累，这些生理功能主要依赖于自噬［２］

。

神经元自噬异常被证实与缺血性脑损伤疾病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、ＭＳ等多种ＣＮＳ疾病有关。

Ｆｅｎｇ等［３０］研究发现ＥＡＥ小鼠脑脊髓组织自噬相关

蛋白Ｂ

ｅｃｌｉｎ１、ＬＣ３ＩＩ表达减少，自噬诱导剂雷帕霉素能够通过Ａ

ＫＴ／ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ信号通路上调Ｂｅｃｌｉｎ１、ＬＣ３ＩＩ表达来减轻ＥＡＥ神经元损伤，而自噬抑制剂能够加重神经元损伤。但作者之前所做研究的发现ＥＡＥ小鼠ＣＮＳ在发病高峰期存在着自噬增强，这与Ｆｅｎｇ研究结果相反，分析可能原因为随着病情的进展，ＥＡＥ在发病不同时期可能存在不同的自噬反应。由于目前对ＥＡＥ神经元自噬的研究较少，自噬到底是促进了ＭＳ、ＥＡＥ发病，还是神经元损伤后的一种保护性反应，其相关机制需进一步研究证实。

三、结语与展望

自噬作为一种广泛存在于真核生物的自降解过程，在正常生理状态下有序的进行。综上所述，ＭＳ中不同细胞自噬机制各不相同，如Ｔ细胞的自

噬异常主要与Ａｔｇ５水平增高有关，ＣＤ２０＋

Ｂ淋巴细

胞自噬异常与ＬＣ３ＩＩ明显表达增高有关，而神经元的自噬受Ａ

ＫＴ／ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ信号通路，同时小胶质细胞的促炎功能受自噬负调节因子ｍＴＯＲ影响。

细胞自噬在ＭＳ中的作用越来越受到重视，尽管对ＭＳ中不同细胞自噬有了一定的研究，但

针对每一种细胞涉及到的信号通路、基因还需深入探讨。过去对于ＭＳ、ＥＡＥ在炎症机制方面有了很大进步，也有许多免疫抑制剂在临床应用，这些药物在减缓疾病进展和改善症状方面是有效的，但它们不能使ＭＳ治愈，且个体差异性大。加深对自噬的认识可以为将来ＭＳ的治疗提供新的靶点，但由于Ｓ不同细胞中作用也不同，这可能是治疗自噬在Ｍ

上的一种。如增强自噬能够促进少突胶质细胞存活，促进再髓鞘化，但同时促进Ｔ细胞增殖、活化，可能加重ＥＡＥ炎性浸润程度。期待通过将来对１４　ＣｈｉＨ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎＴｃｅｌｌ

，２０１２，１２２５～３３８．ｆａｔｅｄｅｃｉｓｉｏｎｓ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ３

１５　ＡｌｉｒｅｚａｅｉＭ，ＦｏｘＨＳ，ＦｌｙｎｎＣＴ，ｅｔａｌ．ＥｌｅｖａｔｅｄＡＴＧ５ｅｘ

ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００９，５５２～１５８．１

，ＣａｓｔｅｌｌａｚｚｉＭ，ＢｏｎｏｒａＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ１６　ＰａｔｅｒｇｎａｎｉＳ

ａｎｄｍｉｔｏｐｈａｇｙｅｌｅｍｅｎｔｓａｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｂｏｄｙｆｌｕｉｄｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｆｆｅｃｔｅｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８，８９３９～４４１．４

，ＺｈａｏＺ，ＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎＬＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅａｕｔｏｐｈａｇｙ１７　ＭｉｌｌｅｒＢＣ

ｇｅｎｅＡＴＧ５ｐｌａｙｓａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｉｎＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｄｅｖｅｌｏｐ

，２００８，４０９～３１４．ｍｅｎｔ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ３

１８　ＭｏｒａｎｄｉＥ，ＪａｇｅｓｓａｒＳＡ，ｔＨａｒｔＢＡ，ｅｔａｌ．ＥＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ

ＭＳ自噬的深入研究，为ＭＳ的治疗带来新的方向。

参

考

文

献

１　ＧｕａｎＹ，ＪａｋｉｍｏｖｓｋｉＤ，ＲａｍａｎａｔｈａｎＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆ

ＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ

：ｆｒｏｍｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｔｏｉｎｖｉｖｏｉｍａｇｉｎｇ．ＮｅｕｒａｌＲｅｎｇｅｎＲｅｓ，２０１９，１４３７３～３８６．２　ＰｌａｚａＺａｂａｌａＡ，ＳｉｅｒｒａＴｏｒｒｅＶ，ＳｉｅｒｒａＡ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄ

ｍｉｃｒｏｇｌｉａ：ｎｏｖｅｌｐａｒｔｎｅｒｓｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｇｉｎｇ．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１７，１８５

９８．３　ＭｉｚｕｓｈｉｍａＮ

，ＬｅｖｉｎｅＢ，ＣｕｅｒｖｏＡＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｆｉｇｈｔｓｄｉｓｅａｓｅｔｈｒｏｕｇｈｃｅｌｌｕｌａｒｓｅｌｆｄｉｇｅｓｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５１１０６９．４　陈雪，钟莉莉，王洪冰，等．自噬性细胞死亡研究进展．现

代肿瘤医学，２０１９，２７１

０７２～１０７５．５　ＹａｏＺ，ＤｅｌｏｒｍｅＡｘｆｏｒｄＥ，ＢａｃｋｕｅｓＳＫ，ｅｔａｌ．Ａｔｇ４１／Ｉｃｙ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０１５，１１２２８８～２２９９．６　ＸｉｎＹ，ＺｈｏｕＸＪ，ＺｈａｎｇＨ．Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ

ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ５（ＡＴＧ５）ｙｉｅｌｄｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ／ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏ，２０１８，９２３３４．７　ＫｅｌｌｅｒＣＷ，ＬｕｎｅｍａｎｎＪＤ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｌａｔｅｄ

ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎＣＮＳａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏ，２０１７，８１６５．８　ＮａｉｒＵ，ＣａｏＹ，ＸｉｅＺ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｓｏｆｔｈｅｌｉｐｉｄｂｉｎｄｉｎｇｍｏ

ｔｉｆｓｏｆＡｔｇ１８ａｎｄＡｔｇ２１ｉｎｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍｔｏｖａｃｕｏｌｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１０，２８５１１４７６～１１４８８．９　ＭｅｒｋｌｅｙＳＤ，ＣｈｏｃｋＣＪ，ＹａｎｇＸＯ，ｅｔａｌ．ＭｏｄｕｌａｔｉｎｇＴｃｅｌｌ

ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｖｉａａｕｔｏｐｈａｇｙ

：ｔｈｅｉｎｔｒｉｎｓｉｃｉｎｆｌｕｅｎｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｂｏｔｈａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌｓａｎｄＴｃｅｌｌｓ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏ，２０１８，９２９１４．１０　ＡｒｂｏｇａｓｔＦ，ＧｒｏｓＦ．Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｏｍｅｏｓｔａ

ｓｉｓ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎ，２０１８，９１

８０１．１１　ＸｕＸ

，ＡｒａｋｉＫ，ＬｉＳ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｅｆｆｅｃｔｏｒＣＤ８

（＋）Ｔｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｍｅｍｏｒｙｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１５１

１５２～１１６１．１２　ＢｏｔｂｏｌＹ

，ＰａｔｅｌＢ，ＭａｃｉａｎＦ．Ｃｏｍｍｏｎｇａｍｍａｃｈａｉｎｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎ

ｄｕｒｉｎｇＣＤ４＋

Ｔｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．　Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０１５，１１

１８６４～１８７７．１３　ＤｅｌｇｏｆｆｅＧＭ，ＫｏｌｅＴＰ，ＺｈｅｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｍＴＯＲｋｉｎａｓｅ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｆｆｅｃｔｏｒａｎｄｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｌｉｎｅａｇｅｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００９，３０８

３２～８４４．ｅｍｐｏｗｅｒｓｈｕｍａｎＢｃｅｌｌｓｆｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ

：ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｒｅｌｅｖａｎｃｅｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，１９９４３５～４４８．１９　ＳｉｅｒｒａＡ，ＡｂｉｅｇａＯ，ＳｈａｈｒａｚＡ，ｅｔａｌ．Ｊａｎｕｓｆａｃｅｄｍｉｃｒｏ

ｇｌｉａ：Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌａｎｄｄｅｔｒｉｍｅｎｔａｌｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１３，７６．２０　ＷａｎｇＪＹ，ＷａｎｇＪＪ，ＷａｎｇＪＣ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉｃｒｏｇｌｉａ

ａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，１０２

８６．２１　ＬｉａｎｇＰＺ

，ＬｅＷＤ．Ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＮｅｕｒｏｓｃｉＢｕｌｌ，２０１５，３１４

３５～４４４．２２　ＤｅｌｌｏＲｕｓｓｏＣ

，ＬｉｓｉＬ，ＦｅｉｎｓｔｅｉｎＤＬ，ｅｔａｌ．ｍＴＯＲｋｉｎａｓｅ，ａｋｅｙｐｌａｙｅｒｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｌｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ

：ｒｅｌｅｖａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｇｌｉａ，２０１３，６１３０１～３１１．２３　ＳｈａｏＢＺ，ＫｅＰ，ＸｕＺＱ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔ

ｒｏｌｅｉｎａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｂｙａｌｐｈａ７

ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏ，２０１７，８

５５３．

２４　ＢａｎｋｓｔｏｎＡＮ

，ＦｏｒｓｔｏｎＭＤ，ＨｏｗａｒｄＲＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄｐｒｏｐｅｒｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ．Ｇｌｉａ，２０１９，６７１

７４５～１７５９．２５　ＺａｒｒｏｕｋＡ

，ＮｕｒｙＴ，ＫａｒｙｍＥＭ，ｅｔａｌ．Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆ７ｋｅｔｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｉｎｄｕｃｅｄｏｖｅｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｍａｒａｔｅｏｎ１５８Ｎｍｕｒｉｎｅｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ．ＪＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍＭｏｌＢｉｏｌ，２０１７，１６９２

９～３８．２６　ＫａｍｅｒｍａｎｓＡ

，ＰｌａｎｔｉｎｇＫＥ，ＪａｌｉｎｋＫ，ｅｔａｌ．ＲｅａｃｔｉｖｅａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｍｐａｉｒｎｅｕｒｏｎａｌｏｕｔｇｒｏｗｔｈｔｈｒｏｕｇｈＴＲＰＭ７ｍｅｄｉａｔｅｄｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎｓｕｌｆａｔｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ

ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｇｌｉａ，２０１９，６７６

８～７７．２７　ＹｕａｎＳ，ＺｈａｎｇＺＷ，ＬｉＺＬ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌｄｅａｔｈａｕｔｏｐｈａｇｙ

ｌｏｏｐａｎｄｇｌｕｔａｍａｔｅｇｌｕｔａｍｉｎｅｃｙｃｌｅｉｎａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＦｒｏｎｔＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１７，１０２

３１．２８　ＹｉｎＨ，ＷｕＨＪ，ＣｈｅｎＹＪ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏ，２０１８，９１

５１２．２９　ＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａＡ

，ＰａｒｉｌｌｏｎＸ，ＺｅｎｇＳ，ｅｔａｌ．Ｄｅｆｉｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１４，２８９２６５２５～２６５３２．

３０　ＦｅｎｇＸＤ

，ＹｕＳＳ，ＨｏｕＨＱ，ｅｔａｌ．ＲａｐａｍｙｃｉｎｒｅｄｕｃｅｓｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＡｋｔ／ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６ＫｐａｔｈｗａｙａｎｄｒｅｓｔｏｒｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎＥＡＥｍｉｃｅ．ＩｎｔＪＣｌｉｎ

ＥｘｐＭｅｄ，２０１８，１１３

５０４～３５１３．