非小细胞肺癌的免疫学治疗进展

临床肺科杂志２０１５年１０月　第２０卷第１０期　１８９３　非小细胞肺癌的免疫学治疗进展　高亭　，　蒋引娣　李敏。　党焱　何小鹏。　肺癌仍是世界上最致命的肿瘤，２０１０年，在美　国因肺癌死亡的人数约有１５７　３００人，其中１５０００～　２００００人从未有过吸烟史¨＇２ｊ。尽管在过去二十年　肺癌治疗方式取得了长足的进展，但是长期生存者　却很少：只有约１０％的患者肺癌得到了缓解。　目前治疗非小细胞肺癌最有效的内科方法仍是　化疗，其中主要是铂类药物为基础，联合如紫杉醇、　多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨，但是化疗药物主要　是限制了肿瘤的进一步活动和扩散，一项针对发生　转移的非小细胞肺癌患者随机研究显示：患者中位　生存率只有１１个月，一年生存率只有３１％一　３６％ｌ３－５］。同时化疗药物存在很多的毒副作用。　一直以来，肺癌都不被视为免疫敏感的恶性肿　瘤。然而，越来越多的研究表明，非小细胞肺癌　（ＮＳＣＬＣ）和小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）都能刺激机体产生　特异性体液和细胞抗肿瘤免疫反应。肺癌疫苗诱导　的免疫反应和临床疗效之间的联系越来越多被大家　所认识，与其他抗肿瘤治疗方法，如手术，化疗和放　疗相比较，其优势也逐渐凸显出来。因此刺激宿主　自身免疫系统产生抗肿瘤免疫反应，且由于其毒副　作用小，抗肿瘤持久，故显示出巨大的前景。目前肺　癌瘤苗的治疗已经从临床前试验进入到了大型的多　中心的Ⅲ期临床试验。　预防接种疫苗是主要针对传染病或者与肿瘤相　关的病毒感染（如子宫颈癌ＨＰＶ病毒，肝癌的乙肝　病毒），肿瘤疫苗的治疗并非肿瘤患者必须的治疗　策略。一般来说，瘤苗的来源往往是某种类型的　“佐剂”与相应的肿瘤抗原相结合。疫苗佐剂对免　疫反应起加强或调节作用（也称为“免疫增强剂”或　“免疫调节剂”），它是抗原的重要组成部分。肿瘤　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—６６６３．２０１５．１０．０４６　基金项目：陕西省教育厅科学研究项目（Ｎｏ　１４ＪＫ１２０８）　作者单位：１．７１２０００陕西咸阳，陕西中医学院　２．７１２０００陕西咸阳，陕西中医学院第二附属医院胸外　科　３．７１２０００陕西咸阳，咸阳市中心医院呼吸与危重症医　学科　通信作者：何小鹏，Ｅ—ｍａｉｌ：Ｈｘｐｅｎｇ７２０７＠ｅｙｏｕ．ｃｏｒｎ　相关抗原的来源包括全自体或异体肿瘤细胞，肿瘤　细胞裂解物，目的蛋白，特定的肽表位或相关抗原的　ｍＲＮＡ／ＤＮＡ编码。由于肺癌在组织学上的差异，　导致肺癌免疫学上的特异性抗原很难测定。尽管如　此，人们还是在这一领域取得了一定的进展（如对　ＭＵＣ一１蛋白，ＭＡＧＥ．３蛋白的发现）。因此，使用自　体肿瘤细胞在肺癌免疫接种研究中可能更为合适，　因为这样无需事先设定好特定的肿瘤抗原，致使因　单一、特定的抗原抑制肿瘤免疫反应。虽然使用特　定的肿瘤抗原，可能更容易对瘤苗所致的免疫反应　进行监测，更方便对特定瘤苗所引起的的全身免疫　反应的理解。　１．非特异性免疫疗法　最佳的ＮＳＣＬＣ非特异性免疫疗法的方法就是　将灭活分枝杆菌疫苗（ＳＲＬ１７２疫苗）与全身化疗相　结合。这一方法主要是通过灭活分枝杆菌疫苗产生　的非特异免疫刺激，增加对因化疗而受到破坏的肿　瘤抗原的识别。在一项对未经任何治疗的ＮＳＣＬＣ　患者的研究中，使用该方法进行治疗后，患者生活质　量、中位生存率得到了明显改善　Ｊ，该研究目前已　进入ＩＩＩ期临床试验阶段。在对２００个中晚期　ＮＳＣＬＣ患者进行接种该疫苗后，与化疗组（丝裂霉　素ｃ、长春新碱、顺铂）对比，两组患者中位生存率无　明显差异　Ｊ。回顾性分析研究显示，使用ＳＲＬ１７２　的肺腺癌患者中，有１％（２例）患者的生存率及生　活质量到了改善。然而只有１４％（３０例）的患者坚　持到了ＳＲＬ１７２接种治疗的最后阶段，６３％患者未　能坚持满１５周的治疗周期　。　２．特异性免疫治疗　（１）ＧＶＡＸ瘤苗通过肿瘤细胞转染粒一巨细胞　集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏ　ｃｙｔｅ　ｍａｃｒｏ　ｐｈａｇｅｃｏｌｏ　ｎｙ　ｓｔｉｍ．　ｕｌａｔ　ｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，ＧＭ—ＣＳＦ）而成的一种肿瘤细胞疫苗。　Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ　Ｊ等　在开展的一项多中心ＵＩＩ期　临床研究中得出，通过从８６例非小细胞患者恶性胸　腔积液中获得腺病毒载体转导的自体ＧＭ．ＣＳＦ，制　备了ＧＶＡＸ疫苗，其中的４９例患者接受了该种疫苗　的注射治疗，在此８６位患者中接受治疗的有效率为　７９％，而接受ＧＶＡＸ瘤苗治疗的患者有效率在　ｌ８９４　临床肺科杂志２０１５年１０月　第２０卷第１０期　４４％。但接受ＧＶＡＸ瘤苗注射的患者也出现相应　的不良反应，最主要的不良反应就是注射部位的红　肿、疼痛等反应，少数患者也出现了一些如疲乏、嗜　睡等不良反应。但目前肿瘤疫苗因为存在注射部位　反应，治疗中位生存期改善不明显的原因，仍处在不　断研究的阶段。　（２）ＭＵＣ一１疫苗ＭＵＣ１蛋白是一个相对分子　质量较大的线性跨膜糖蛋白（＞２００　０００），多种腺癌　表面均有表达，例如ＮＳＣＬＣ。因为ＭＵＣ一１使肿瘤细　胞的细胞一细胞、细胞一基质问的黏附受抑制，除了　调解抗肿瘤作用外。可能有助于防止肿瘤细胞的转　移、扩散。Ｋｈａｒｂａｎｄａ　Ａ等¨　研究发现ＭＵＣ一１能够　有效抑制ＫＲＡＳ突变的ＮＳＣＬＣ移植瘤的小鼠肿瘤　生长。Ｋａｏ　ＣＪ等　通过顺铂联合ｔｅｃｅｍｏｔｉｄｅ瘤苗　与单用顺铂治疗ＭＵＣ．１转基因肺癌小鼠发现，顺铂　联合ｔｅｃｅｍｏｔｉｄｅ瘤苗能够有效提高Ｃ５７ＢＬ肺癌移植　瘤小鼠的中位生存率，而ｔｅｃｅｍｏｔｉｄｅ也是一种基于　ＭＵＣ一１研制的肿瘤疫苗。　①ＴＧ４０１０包裹ＭＵＣ１抗体的病毒疫苗已进　入了Ⅱ期临床试验，其在疫苗里加入了白细胞介素　２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一２）基因，以加强疫苗对机体的免疫刺　激，这种疫苗被命名为ＴＧ４０１０（ＭＶＡ—ＭＵＣ１－　ＩＬ２）　。ＴＧ　４０１０与第一线化疗方案联合及序贯　使用ＴＧ４０１０对６５名ＩＩＩＢ／ＩＶ期ＮＳＣＬＣ进行治疗的　多中心ＩＩ期临床试验，其中４４名患者接受了联合　用药，２１名患者只接受了ＴＧ４０１０治疗，最终试验表　明［１３］：联合用药和序贯使用ＴＧ４０１０患者的１年生　存率分别是５３％和６０％，且ＴＧ４０１０的耐受性良好，　不良反应主要是注射部位的局部反应。　②Ｌ．ＢＬＰ２５　是以抗粘液性相关糖蛋白　（ＭＵＣ１）和ＩＬ．２所构建的肺癌疫苗，此疫苗已进入　Ⅱ期临床试验；Ｓａｎｇｈａ＿ｌ　等对ⅢＢ／Ⅳ期ＮＳＣＬＣ患　者的临床应用表明，Ｌ．ＢＬＰ２５疫苗可明显提高患者　的中位生存期（３０．６月　１３．３月）。Ｗｕｒｚ　ＧＴ　等　通过使用Ｌ．ＢＬＰ２５瘤苗治疗ＮＳＣＬＣ小鼠模　型，通过检测免疫学指标及炎症因子，发现Ｌ—ＢＬＰ２５　瘤苗能够有效的抑制肿瘤的生长。　（３）ＭＡＧＥ．Ａ３（黑色素瘤抗原基因一Ａ３多肽瘤　苗）　ＭＡＧＥ—Ａ３在正常组织中几乎不表达（除外睾　丸及胎盘），主要表达于黑色素瘤为主的恶性肿瘤　组织中。３０％一５０％肺癌患者肿瘤组织中表达有　ＭＡＧＥ—Ａ３抗原，这可能与患者的预后存在一定的相　关性　。２００４年报道了ＭＡＧＥ—Ａ３多肽瘤苗成功　的诱导ＮＳＣＬＣ化疗及非化疗患者产生了体液免疫　与细胞免疫¨　，该研究表示：１７名接受手术切除的　ＮＳＣＬＣ患者中，９名患者只接受了３００ｐ￣ｇ的ＭＡＧＥ．　３瘤苗治疗，８名患者接受了ＭＡＧＥ．３与佐剂　ＡＳＯ２Ｂ联合治疗。在第一组（不含佐剂组）患者中　只有一名患者产生了与ＭＡＧＥ．３相关的特异性　ＣＤ４＋Ｔ细胞反应。相反，在第二组（ＭＡＧＥ一３与佐剂　联合组）中，有４名患者对ＭＡＧＥ一３　ＤＰ．多肽产生了　ＣＤ４＋Ｔ细胞反应。基于此项成果，众多国家对　ＭＡＧＥ一３表达阳性的ＩＢ／ＩＩ期ＮＳＣＬＣ患者进行了　ＭＡＣＥ．３瘤苗的ＩＩ期临床试验，以便进一步研究其　疗效。在一项与安慰剂对照研究中　１８　３，１８２名患者　（１２２位ＩＢ与６０位ＩＩ期ＮＳＣＬ患者）在行手术切除　后，每隔３周接种５次ＭＡＣＥ一３瘤苗，在２００７年ＡＳ．　ＣＯ年度会议提出的最终结果显示：与安慰剂组比　较，接种瘤苗的ＮＳＣＬＣ患者的生存率得到了明显改　善，且未观察到明显毒性反应。Ｖａｎｓｔｅｅｎｋｉｓｔｅ　Ｊ　等¨９＿在一项ＩＩＩ期ｌ临床试验中对ＮＳＣＬＣ术后的使　用ＭＡＧＥ．Ａ３瘤苗治疗的随访中发现，使用该瘤苗　的患者中位生存率有明显的提高，其毒副作用小。　（４）Ｂｅｌａｇｅｎｐｕｍａｔｕｅｅｌ瘤苗（Ｌｕｃａｎｉｘ）　在　ＮＳＣＬＣ患者体内ＴＧＦ．［３２水平升高常常与免疫抑制　（如抑制ＮＫ细胞／ＤＣ活性）有关，这对患者的预后　是不利的　。Ｂｅｌａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ是一种以非病毒基　因为基础的同型肿瘤细胞疫苗，与ＴＧＦ一［３２反义基　因变形体相结合而提高免疫系统对肿瘤抗原的识别　能力。用含有反转录基因的ＴＧＦ．［３２质粒转染４种　不同的ＮＳＣＬＣ细胞株，扩增细胞。这种疫苗抑制肿　瘤的作用可能是因为ＴＧＦ－［３２反转录ＲＮＡ质粒，是　瘤苗具有了免疫原性。Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ　Ｊ等　利用Ｂｅｌａ—　ｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅ治疗ＩＩ期ＮＳＣＬＣ的临床试验显示有一　定的临床收益。与安慰剂对照的ＩＩＩ期临床实验正　在进行中。　（５）树突状细胞肿瘤（ＤＣ）疫苗　２００７年，　Ｈｉｒｓｅｈｏｗｉｔｚ等［２　使用腺病毒致敏人树突状细胞，使　树突状细胞在没有收到任何成熟刺激的条件下制备　出了未成熟的树突状细胞疫苗，将该疫苗接种于１４　例ＮＳＣＬＣ的患者中，结果其中７例失去手术机会的　患者免疫应答和免疫防御水平明显升高，在Ｉ／ＩＩ期　可手术患者中，６例患者检测到了新的免疫应答反　应。最近Ｈｉｒｓｅｈｏｗｉｔｚ　２　报道了ＤＣ疫苗１６５０一Ｇ（包　含有与早前研究相同的抗原）联合粒／巨噬细胞集　落刺激因子（ＧＭ．ＣＳＦ）治疗ＮＳＣＬＣ的早期临床结　临床肺科杂志２０１５年１Ｏ月　第２０卷第１０期　１８９５　果，结果显示联合治疗对刺激机体产生免疫应答反　应效果更明显。陈帅等　通过构建靶向ＤＣ的肿　瘤疫苗ｐＨＲ．ＣＭＶ　ＥＧＦＰ．ＯＶＡ慢病毒表达载体，并　观察肿瘤抗原特异性ＤＣ激活Ｔ细胞对小鼠Ｌｅｗｉｓ　肺癌细胞（１ｅｗｉｓ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌ，ＬＬＣ）的抗肿瘤　效应，发现基于肿瘤抗原靶向ＤＣ的抗肿瘤策略能　有效地杀伤ＬＬＣ，为靶向ＤＣ的肺癌免疫治疗提供　了体外实验依据　３．展望　ＮＳＣＬＣ的免疫疗法还存在很多不足，未来的治　疗更趋向于将传统的手术、化疗、放疗与免疫学的靶　向治疗有效的结合，提高治疗效果。目前已有的联　合治疗有贝伐单抗与厄洛替尼联用，再与化疗相结　合来治疗难治性的ＮＳＣＬＣ＿２　。随着肺癌组织学及　基因学研究的发展，肺癌的特异性抗原的定位为肺　癌免疫学治疗提供了更为理想的靶点。ＮＳＣＬＣ免　疫学治疗也将随着其他肿瘤治疗方式的革新不断进　步发展，发挥更大的临床疗效，从而使患者得到更多　的收益。　参考文献　Ｆｅｒｌａｙ　Ｊ，Ｓｈｉｎ　ＥＲ，Ｂｒａｙ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ　ｏｆ　ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ　ｂｕ￣ｅｎ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　２００８：ＧＬＯＢＯＣＡＮ　２００８［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２７：　２８９３—２９ｌ７．　［２］　Ｔｈｕｎ　ＭＪ，Ｈｅｎｌｅｙ　ＳＪ，Ｂｕｒｎｓ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｅａｔｈ　ｒａｔｅｓ　ｉｎ　ｌｉｆｅｌｏｎｇ　ｎｏｎｓｍｏｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｎａｔ１　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ．２００６　Ｍａｙ　１７；９８　（１０）：６９１—９．　［３］　Ｆｏｓｓｅｌｌａ　Ｆ，Ｐｅｒｅｉｒａ　ＪＲ，＂／ｏｎ　Ｐａｗｅｌ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｎａ－　ｔｉｏｎａｌ，ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｐｌｕｓ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ　ｖｅｒｓｕｓ　ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ　ｐｌｕｓ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ・－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ　ＴＡＸ　３２６　ｓｔｕｄｙ　ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏ１．２００３　Ａｕｇ　１５；２１（１６）：３０１６—２４．　［４］　Ｓｃａｇｌｉｏｔｔｉ　ＧＶ，Ｄｅ　Ｍａｒｉｎｉｓ　Ｆ，Ｒｉｎａｌｄｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｒａｎｄｏｍ—　ｉｚｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｃｏｍｐａｒｉｎｇ　ｔｈｒｅｅ　ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄ　ｄｏｕｂｌｅｔｓ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏ１．２００２　Ｎｏｖ　１；２０　（２１）：４２８５—９１．　［５］　Ｓｃｈｉｌｌｅｒ　ＪＨ，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ　Ｄ，Ｂｅｌａｎｉ　ＣＰ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｆｏｕｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｒｅｇｉｍｅｎｓ　ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ・，ｓｍａｌｌ－－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｓｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００２　Ｊａｎ　１０；３４６（２）：９２—８．　［６］　Ｏ　Ｂｒｉｅｎ　ＭＥ，Ｓａｉｎｉ　Ａ，Ｓｍｉｔｈ　ＩＥ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ＳＲＬ１７２（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｈｅｍｏ—　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｉｎｏｐｅｒａｂｌｅ　ｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０００　Ｏｃｔ；８３（７）：８５３　—７．　［７］　Ｏ’Ｂｒｉｅｎ　ＭＥ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　Ｈ，Ｋａｕｋｅｌ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．ＳＲＬ１７２（ｋｉｌｌｅｄ　Ｍｙ．　ｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｔｏ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｍ—　ｐｍｖｅｓ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄ—　ｖｎａｃｅｄ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ：ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｒｅｓｕｌｔｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎ－　ｃｏｌ，２００４，１５：９０６一ｌ４．　［８］Ｓｔｎａｆｏｒｄ　ＪＬ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ　ＣＡ，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ　ＭＥ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ　ｉｍｍｕ—　ｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｄｅｎｏｃａｒ－　ｃｉｎｏｍａ　ｏｆｔｈｅ　ｌｕｎｇ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００８；４４：２２４—２２７．　［９］Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ　Ｊ，Ｓｔｅｒｍａｎ　Ｄ，Ｊａｂｌｏｎｓ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ—ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｃｏｌｏｎｙ・－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ｇｅｎｅ・－ｍｏｄｉｉｆｅｄ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｔｕｍｏｒ　ｖａｃｃｉｎｅｓ　ｉｎ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ，２００４　Ｆｅｂ　１８；９６（４）：３２６—３１．　［１０］Ｋｈａｒｂａｎｄａ　Ａ，Ｒａｊａｂｉ　Ｈ．ＭＵＣ１・Ｃ　ｃｏｎｆｅｓｒ　ＥＭＴ　ｎａｄ　ＫＲＡＳ　ｉｎｄｅ－　ｐｅｎｄｅｎｃｅ　ｉｎ　ｍｕｔａｎｔ　ＫＲＡＳ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ　２０１４　Ｏｃｔ；５（１９）：８８９３—９０５　［１１］Ｋａｏ　ＣＪ，Ｗｕｒｚ　ＧＴ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｅ－　ｃｅｍｏｔｉｄｅ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ａ　ｈｕｍａｎ　ＭＵＣ１　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｒｅｓ　２０１４　Ｊｕｎ；２（６）：５８１—　５８９．　［１２］Ｒｏｃｈｌｉｔｚ　Ｃ，Ｆｉｇｌｉｎ　Ｒ，Ｓｑｕｉｂａｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ａ　ｍｏｄｉｉｆｅｄ　ｖａｃｃｉｎｉａ　ｖｉｒｕｓ（ＭＶＡ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ＭＵＣ１　ａｓ　ａｎｔｉｇｅｎ・・ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＭＵＣ１－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｄ・－　ｖａｎｃｅｄ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｇｅｎｅ　Ｍｅｄ，２００３，５：６９０—９．　［１３］Ｒａｍｌａｕ　Ｒ，Ｑｕｏｉｘ　Ｅ，Ｒｏｌｓｋｉ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆＴｇ￣ＯｌＯ　（Ｍｖａ－Ｍｕｃ１一ＩＬ２）ｉｎ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｗｉｈｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｓｔａｇｅ　ＩＩＩ／ＩＶ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｏｎｃｏｌ，　２００８，３：７３５—７４４．　［１４］Ｓａｎｇｈａ　Ｒ，Ｂｕｔｔｓ　Ｃ．Ｌ－ＢＬＰ２５：ａ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｖａｃｃｉｎｅ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｉｎ　ｎｏｎ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．２００７　Ａｕｇ　１；１３（１５　Ｐｔ　２）：ｓ４６５２—４．　［１５］Ｗｕｒｚ　ＧＴ，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ　ＡＭ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　ＢＥ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｌ—ＢＬＰ２５　Ａｎｔｉｇｅｎ—Ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｔｕｍｏｒ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｈｕｍａｎ　ｅｎＭＵＣ１　ｔｒｎａｓｇｉｅ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｒｎａｓｌ　Ｍｅｄ，　２０１３，１１６４．　【１６］ＳｉｅｎｅｌＷ，ＶａｒｗｅｒｋＣ，ＬｉｎｄｅｒＡ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｌｎａｏｍａａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉ—　ｇｅｎ（ＭＡＧＥ）一Ａ３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｓｔａｇｅｓ　Ｉ　ａｎｄ　ＩＩ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃｎａｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ　Ｓｕｒｇ，２００４，２５：１３１—１３４．　［１７］Ａｔｎａａｅｋｏｖｉｃ　Ｄ，Ａｈｏｒｋｉ　ＮＫ，Ｓｔｏｃｋｅｒｔ　Ｅ．ｅｔ　ａ１．Ｖａｃｃｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ＣＩＭ＋Ｔ　ｃｅｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　ＭＡＧＥ－３　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　２００４；１７２：３２８９—９６．　［１８］Ｖａｎｓｔｅｅｎｋｉｓｔｅ　Ｊ，Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ　Ｍ，Ｌｉｎｄｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｆｉｎａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ・ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｔｏ　ａｓｓｅｓｓ　ｔｈｅ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ｏｆ　ＭＡＧＥ—Ａ３　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｓ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｓｔａｇｅ　ＩＢ／ＩＩ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　（ＮＳＣＬＣ）［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ（Ｍｅｅｔｉｎｇ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）２００７；７５２５：　７５５４．　［１９］Ｖａｎｓｔｅｅｎｋｉｓｔｅ　Ｊ，Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ　Ｍ，Ｌｉｎｄｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａ￣ｕｖａｎｔ　ＭＡＧＥ．Ａ３　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｒｅｓｅｃｔｅｄ　Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　Ｓｔｕｄｙ　Ｒｅｓｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２０１３　Ｍａｙ．　［２０］Ｋｏｎｇ　Ｆ，Ｊｉｒｔｌｅ　ＲＬ，ＨｕａｎｇＤＨ，ｅｔａ１．Ｐｌｓａｍａｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—Ｂ１　ｌｅｖｅｌ　ｂｅｆｏｒｅ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｌｏｎｇ　ｔｅｒｍ　ｏｕｔ．　ｃｏｍｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　１９９９；８６：１７１２　—．９　１８９６　临床肺科杂志２０１５年１０月　第２０卷第１０期　糠酸氟替卡松／维兰特罗复方干粉吸入剂治疗支气管哮喘的研究进展　郭治　王鑫支气管哮喘是多种炎症细胞及细胞组分共同参　与的慢性气道炎症疾病。支气管哮喘发病率高，患　病人数众多，据统计全球大约有３亿支气管哮喘患　者，少数国家哮喘的患病率高达１８％。目前支气管　邢国宏　ｔｕｍｏｕｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ一仅）释放，缓解气道炎症。同时　激活激素反应单元，保护肺组织免受炎症损伤，促进　肺组织修复　。这一作用也在动物模型中得到了　证实［　。　维兰特罗（ＶＩ：ｖｉｌａｎｔｅｒｏ１）是一种具有２４　ｈ活性　哮喘主要治疗药物为长效Ｂ：受体激动剂（ＬＡＢＡ，　ｌｏｎｇ—ａｃｔｉｎｇ　３２－ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔ）和吸人用激素　（ＩＣＳ，ｉｎｈａｌｅｄ　ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ），这样的复合吸人剂比　如舒利迭、信必可等，均需每日两次。２０１３年５月　的高选择性的长效Ｂ：受体激动剂。研究发现ＶＩ能　够激活细胞内腺苷酸环化酶系统，抑制平滑肌收缩，　解除平滑肌痉挛　ｊ。体外实验显示，与福莫特罗比　较，ＶＩ具备更强的组织亲和力和更高的Ｂ：受体选　择性。而且，ＶＩ起效快，作用时间长　。　吸人ＦＦ／ＶＩ的药代动力学研究结果显示　ｊ，　ＦＦ和ＶＩ平均绝对生物利用度为１５．２％和２７．３％，　血浆蛋白结合率为９９．６％和９３．９％，达峰时间分别　为４０　ｍｉｎ和１０　ｍｉｎ，半衰期为２４　ｈ和２．５　ｈ。经吸　美国ＦＤＡ批准了葛兰素史克（ＧＳＫ）和Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ　公司的新型复合吸人药物：糠酸氟替卡松／维兰特罗　复方干粉吸人剂（ＦＦ／ＶＩ：ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ　ｆｕｒｏａｔｅ／　ｖｉｌａｎｔｅｒｏ１）。该药物仅需每日一次使用，患者依从性　好，在美国、欧洲及日本等国家临床实验中显示出对　哮喘良好的治疗效果及耐受性。现将糠酸氟替卡　松／维兰特罗治疗支气管哮喘的研究进展做一综述。　一人每日给药一次，约６天可达到稳态。　二、糠酸氟替卡松／维兰特罗的临床疗效　Ｉ、改善肺功能　多项Ⅲ期随机双盲对照研究结果显示ＦＦ／ＶＩ　能够显著改善哮喘患者肺功能。Ａ．Ｏｌｉｖｅｒ等分别　在２０１２及２０１３年两项　’　随机双盲自身对照研究　中发现，哮喘患者给予每日一次的ＦＦ／ＶＩ　１００／２５　ｇ，比较安慰剂组或ＦＦ　１００　ｌｘｇ组，一秒用力呼气量　（ＦＥＶ１，Ｆｏｒｃｅｄ　ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ　ｖｏｌｕｍｅ　ｉｎ　ｏｎｅ　ｓｅｃｏｎｄ）均有　、糠酸氟替卡松／维兰特罗的药理作用　糠酸氟替卡松（ＦＦ，ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ　ｆｕｒｏａｔｅ）是一种脂　溶性的三氟化糖皮质激素受体激动剂。虽然ＦＦ在　结构上与丙酸氟替卡松（ＦＰ，ｎｕｔｉｃａｓ０ｎｅｐｒ０ｐｉ０ｎａｔｅ）　相似，但是在理化特征及药代动力学上不尽相同。　与地塞米松及ＦＰ比较，由于１７一ａ糠酸盐酯的结构　存在，ＦＦ显示出更强的肺组织亲和力…。体外实验　显示ＦＦ能够快速结合肺组织的激素受体，且与其　他激素类药物比较，这种结合更为持久＿２　Ｊ。ＦＦ结合　激素受体能够阻断核因子．ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ，ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃ—　ｔｏｒ—ＫＢ）信号途径，抑制肿瘤坏死因子仅（ＴＮＦ一仅，　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—６６６３．２０１５．１０．０４７　显著提高。一项大样本多中心双盲随机对照研　究¨　结果显示，ＦＦ／ＶＩ　１００／２５　Ｉｘｇ组哮喘患者ＦＥＶ，　较基线水平提高０．３４８±０．０１４Ｌ，对照组（ＦＦ　１００　ｇ）哮喘患者ＦＥＶ】提高约０．２６５±０．Ｏ１４Ｌ。Ｏ　Ｂｙｒｎｅ　ＰＭ等¨　研究发现，哮喘患者给予ＦＦ／ＶＩ　２００／２５／ｘｇ治疗２４周后，ＦＥＶ　较基线水平提高３９４　１６５０一Ｇ：Ａ　Ｓｉｍｐｌｉｉｆｅｄ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｖａｃｃｉｎｅ　ｆｏｒ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ　ｌ　Ｊ］．Ｊ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｏｎｃｏｌ　２０１１：６：１６９—７３．　作者单位：２５００３１　山东济南，济南军区总医院呼吸科　）　）　＼　）　ｐ＼　）　［２１］Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ　Ｊ，Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ　Ｍ，Ｓｅｎｚｅｒ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　Ｂｅｌａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ—Ｌ，ａ　ＴＧＦ—ｂｅｔａ２　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｇｅｎｅ　ｍｏｄｉｉｆｅｄ　ａｌｌｏｇｅ‘　ｎｅｉｃ　ｔｕｍｏｒ　ｖａｃｃｉｎｅ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　［２４］陈帅，李浩博，李牧，等．靶向树突状细胞的肿瘤疫苗ＯＶＡ慢　病毒载体构建及其体外抗肿瘤效应［Ｊ］．同济大学学报（医学　版）：２０１２，３３（１）：ｌ３—１８．　［２５　１　ＰｅｎｎｅＨ　ＮＡ，Ｌｙｎｃｈ　ＴＪ　Ｊｒ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＶＥＧＦＲ　ａｎｄ　ＥＧＦＲ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＮＳＣＬＣ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏ－　ｇｉｓｔ．２００９　Ａｐｒ；１４（４）：３９９—４１１．　（ＮＳＣＬＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒ．２００９　Ａｕｇ；１６（８）：　６２０—４．　［２２］Ｈｉｒｓｃｈｏｗｉｔｚ　Ｅ　Ａ，Ｆｏｏｄｙ　Ｔ，Ｈｉｄａｌｇｏ　Ｇ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＳＣＬＣ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｕｌｓｅｄ　ｉｍｍａｔｕｒｅ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ　２００７；５７：３６５—７２．　［２３］Ｈｉｍｃｈｏｗｉｔｚ　ＥＡ，Ｍｕｌｌｉｎｓ　Ａ，Ｐｒａｊａｐａｔｉ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｐｉｌｏｔ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　［收稿日期：２０１５—０３—２５］