雷沙吉兰、其甲磺酸盐及其中间体的制备方法[发明专利]

*CN102464589A*

(10)申请公布号 CN 102464589 A(43)申请公布日 2012.05.23

(12)发明专利申请

(21)申请号 201010548038.4(22)申请日 2010.11.17

(71)申请人凯瑞斯德生化(苏州)有限公司

地址215123 江苏省苏州工业园区星湖街

218号(72)发明人刘国斌 汪志峰 刘军涛

(74)专利代理机构上海智信专利代理有限公司

31002

代理人薛琦 朱水平(51)Int.Cl.

C07C 233/06(2006.01)C07C 231/08(2006.01)C07C 309/04(2006.01)C07C 303/32(2006.01)

C07C 211/42(2006.01)C07C 209/62(2006.01)

权利要求书 2 页 说明书 8 页权利要求书2页 说明书8页

(54)发明名称

雷沙吉兰、其甲磺酸盐及其中间体的制备方法(57)摘要

本发明公开了一种雷沙吉兰中间体化合物III的制备方法：将化合物II和卤代丙炔VI反应，即可。本发明还公开了一种式IV所示的雷沙吉兰的制备方法：按上述方法制备雷沙吉兰中间体化合物III，之后进行水解反应即可。本发明还公开了如式V所示的雷沙吉兰甲磺酸盐的制备方法：按上述方法制备式IV所示的雷沙吉兰；之后和甲磺酸进行成盐反应，即可。其中，化合物II可由下述方法制得：将式I所示的(R)-(+)-1-茚胺和三氟乙酸酯VII进行胺解反应，即可。本发明的制备方法的产物收率和纯度均较高，操作简便、成本低，对环境友好，且易于工业化。

CN 102464589 ACN 102464589 A

权 利 要 求 书

1/2页

1.一种雷沙吉兰中间体化合物III的制备方法，其特征在于其包括下列步骤：将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，即可；

其中，X为Cl或Br。

2.一种式IV所示的雷沙吉兰的制备方法，其特征在于其包含下列步骤：步骤(1)、将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，得雷沙吉兰中间体化合物III；步骤(2)、将雷沙吉兰中间体化合物III进行水解反应，即可；

其中，X为Cl或Br。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：

权利要求1所述的方法或权利要求2中所述的步骤(1)为：有机溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，即得雷沙吉兰中间体化合物III；

权利要求2中所述的步骤(2)为：有机溶剂中，在无机碱的作用下，将雷沙吉兰中间体化合物III进行水解反应，即可。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：

权利要求1所述的方法或权利要求2中所述的步骤(1)中，所述卤代丙炔VI的用量为化合物II的摩尔量的1～20倍；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯和碳酸铵中的一种或多种；所述的无机碱的用量为化合物II的摩尔量的1～20倍；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂和/或二甲亚砜；所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N，N，N，N，N，N-六甲基磷酰胺中的一种或多种；

权利要求2中所述的步骤(2)中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的一种或多种；所述的无机碱的用量为化合物III的摩尔量的1～20倍；所述的有机溶剂为醇类和/或醚类溶剂；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的水解反应的温度为20～100℃；所述的水解反应的时间以检测反应完全为止。

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CN 102464589 A

权 利 要 求 书

2/2页

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：权利要求1所述的方法或权利要求2中所述的步骤(1)中，所述的烷基化反应的温度为20～100℃；所述的烷基化反应的时间以检测反应完全为止。

6.一种如式V所示的雷沙吉兰甲磺酸盐的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：按权利要求2～5任一项所述的方法制备式IV所示的雷沙吉兰；之后将式IV所示的雷沙吉兰和甲磺酸进行成盐反应，即可；

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：成盐反应中，所述的甲磺酸的用量为式IV所示的雷沙吉兰摩尔量的1～1.5倍；成盐反应的溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚和异丙醚中的一种或多种；所述的成盐反应的温度为0-50℃；所述的成盐反应的时间为1～12小时。

8.如权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于：先按下述方法制备所述的化合物II，再进行后续步骤：将式I所示的(R)-(+)-1-茚胺和三氟乙酸酯VII进行胺解反应，即可；

其中，R1为C1～C5的烷基。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的C1～C5的烷基为甲基、乙基或丙基。10.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的胺解反应中：三氟乙酸酯的用量为式I所示的(R)-(+)-1-茚胺的摩尔量的1～20倍；所述的胺解反应的反应溶剂为醇类和/或醚类溶剂；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的胺解反应的温度为20～100℃；所述的胺解反应的时间以检测反应完全为止。

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说 明 书

雷沙吉兰、其甲磺酸盐及其中间体的制备方法

1/8页

技术领域

[0001]

本发明涉及一种雷沙吉兰、其甲磺酸盐及其中间体的制备方法。

背景技术

雷沙吉兰(Rasagiline)，化学名称为(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺，由Lunbeck公

司和Teva公司联合开发研制，其用于单一或辅助左旋多巴治疗帕金森疾病。雷沙吉兰于2005年2月在欧洲上市，并且获得美国FDA的批准。该药物毒副作用小，药效高，选择性好，具有良好的市场前景。[0003] 目前，雷沙吉兰的主要合成方法为：[0004] 1、首先合成消旋体N-炔丙基-1-茚胺，然后通过使用有机酸，例如酒石酸、扁桃酸等，按常规方法拆分(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺和(句-(-)-1-N-炔丙基-1-茚胺。此类方法主要不足在于㈤-(-)-1-N-炔丙基-1-茚胺为副产物，无法有效利用成为废弃物。除此外，还存在其他一些缺陷。[0005] 例如，P.Allegrini(US 20100029987)以及曲峰(CN1990455)等人报道了以1-茚酮为原料经过和炔丙胺反应生成亚胺，然后利用硼氢化钠还原或Pd/C氢化制备得消旋体N-炔丙基-1-茚胺，之后经过酒石酸进行拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺和(S)-(-)-1-N-炔丙基-1-茚胺。该方法需要使用硼氢化钠为还原剂，产生大量副产物硼酸等。

[0006] 再例如，罗杰(CN101062897)等人报道了以1-茚酮为原料经过和羟胺反应生成肟，然后镍铝合金还原为消旋体1-茚胺。经过消旋体1-茚胺和卤代丙炔反应生成消旋体N-炔丙基-1-茚胺，之后经过酒石酸进行光学拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺和(S)-(-)-1-N-炔丙基-1-茚胺。该方法中，(R)-(+)-1-茚胺和卤代丙炔反应时，容易进行双烷基化反应，生成副产物(R)-(+)-N，N-双炔丙基-1-茚胺。由于副产物(R)-(+)-N，N-双炔丙基-1-茚胺和目标产物(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺物理性质相似，常规办法极难除去，影响产物纯度，同时造成生产成本上升。[0007] 2、以手性苯乙胺为原料，通过基团保护和脱保护等多步反应，得到(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺。[0008] 例如，沈宗旋(中国专利CN101260048)等人报道了将1-茚酮和手性(S)-苯乙胺反应，生成亚胺。然后在雷尼镍催化下亚胺进行加氢，进一步脱去苄基后得到(R)-(+)-1-茚胺。然后(R)-(+)-1-茚胺和卤代丙炔反应生成(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺。该方法同样存在前述生产难以除去的(R)-(+)-N，N-双炔丙基-1-茚胺副产物的缺陷。[0009] 3、Singh(WO2009/081148)等人报道了(R)-(+)-1-茚胺和卤代丙烯反应生成(R)-(+)-N-烯丙基-1-茚胺，然后进行溴代加成和消去反应，生成(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺。同样，此方法缺点为(R)-(+)-1-茚胺和卤代丙烯反应时，容易进行双烷基化反应，生成副产物(R)-(+)-N，N-双烯丙基-1-茚胺，其与(R)-(+)-N-炔烯基-1-茚胺物理性质相似，常规办法极难除去，影响产物纯度。

[0002]

4

CN 102464589 A[0010]

说 明 书

2/8页

4、罗向东(CN101381314)等人报道以(R)-(+)-1-茚胺为原料，与2-硝基苯磺酰

氯反应生成磺酰胺，然后进一步和溴丙炔反应，脱去2-硝基苯磺酰基，得到(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺。此方法主要缺点在于脱去2-硝基苯磺酰基较困难，需要使用特殊试剂巯基丙酸。而巯基丙酸气味恶臭，生产环境恶劣。另外反应废液后处理麻烦，难以应用于大规模工业化生产。[0011] 因此，鉴于目前现有的合成雷沙吉兰的方法存在上述缺陷，亟需寻求一种更能满足工业需要的合成方法。发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的雷沙吉兰的合成方法中存在不能

有效利用(S)-(-)-1-N-炔丙基-1-茚胺副产物，需使用硼氢化钠为还原剂从而产生大量副产物硼酸，易发生双烷基化反应生成不易除去的副产物，需使用特殊试剂巯基丙酸环境污染等缺陷，而提供一种产物收率和纯度均较高，操作简便、成本低，对环境友好，且易于工业化的制备方法。

[0013] 本发明通过下述技术方案实现上述技术效果：

[0014] 本发明涉及一种式IV所示的雷沙吉兰的制备方法，其包含下列步骤：步骤(1)将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，得雷沙吉兰中间体化合物III；步骤(2)将雷沙吉兰中间体化合物III进行水解反应，即可；

[0012] [0015]

其中，X为Cl或Br。[0017] 步骤(1)中，所述的烷基化反应的方法和条件可按本领域烷基化反应的常规方法和条件操作。本发明优选下述方法：有机溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，即得雷沙吉兰中间体化合物III。[0018] 其中，所述卤代丙炔VI的用量较佳的为化合物II的摩尔量的1～20倍。所述的无机碱为本领域进行烷基化反应时常用的无机碱化合物。本发明特别优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯和碳酸铵中的一种或多种，更佳的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。无机碱的用量较佳的为化合物II的摩尔量的1～20倍。所述的有机溶剂可为本领域进行烷基化反应时的常用溶剂。本发明特别优选酰胺类溶剂和/或二甲亚砜(DMSO)。所述的酰胺类溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和N，N，N，N，N，N-六甲基磷酰胺(HMPA)中的一种或多种，更佳的为DMF。所述的有机溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为3～100ml/g。所述的烷基化反应的温度较佳的为20～100℃。所述的烷基化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以高效液相色

[0016]

5

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说 明 书

3/8页

谱HPLC检测反应完全为止，一般为6～48小时。烷基化反应结束后，经常规后处理即可得到纯产物化合物III，较佳的后处理步骤如下：将反应液在常温下(20～25℃)进行萃取，浓缩可得纯化合物III。[0019] 步骤(2)中，所述的水解反应的方法和条件可按本领域水解反应的常规方法和条件操作。本发明优选下述方法：有机溶剂中，在无机碱的作用下，将雷沙吉兰中间体化合物III进行水解反应，即可。[0020] 其中，所述的无机碱为本领域进行酯水解反应时常用的无机碱化合物。本发明特别优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的一种或多种，更佳的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。无机碱的用量较佳的为化合物III的摩尔量的1～20倍。所述的有机溶剂可为本领域进行酯水解反应时常用的溶剂。本发明特别优选醇类和/或醚类溶剂。所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇、乙醇和三氟乙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃、二氧六环、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃。所述的有机溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为3～100ml/g。所述的水解反应的温度较佳的为20～100℃。所述的水解反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以高效液相色谱HPLC检测反应完全为止，一般为1～48小时。水解反应结束后，经常规的后处理即可得纯产物，即式IV所示的雷沙吉兰，较佳的后处理步骤如下：将反应液在常温下(20～25℃)进行萃取，浓缩，即可得到纯的式IV所示的雷沙吉兰。

[0021] 本发明还涉及一种如式V所示的雷沙吉兰甲磺酸盐的制备方法，其包括如下步骤：按前述方法制得式IV所示的雷沙吉兰；之后将式IV所示的雷沙吉兰和甲磺酸进行成盐反应，即可。

[0022]

其中，所述的将式IV所示的雷沙吉兰和甲磺酸反应的方法可按本领域现有文献(如沈宗旋中国专利CN101260048)报道的方法进行。具体的，所述的甲磺酸的用量较佳的为式IV所示的雷沙吉兰摩尔量的1～1.5倍。所述的成盐反应的溶剂为可溶解式IV所示的雷沙吉兰和甲磺酸，且不影响成盐反应的溶剂，优选乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚和异丙醚中的一种或多种。所述的成盐反应的温度较佳的为0～50℃。所述的成盐反应的时间较佳的为1～12小时。

[0024] 本发明还涉及一种雷沙吉兰中间体化合物III的制备方法，其包含下列步骤：将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，即可；

[0023] [0025]

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说 明 书

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其中，X为Cl或Br。该反应各条件的选择同前述式IV所示的雷沙吉兰的制备方

法步骤(1)中所述。[0027] 本发明中，化合物II可由下述方法制得：将式I所示的(R)-(+)-1-茚胺和三氟乙酸酯VII进行胺解反应，即可；

[0026] [0028]

其中，R1为C1～C5的烷基，优选甲基、乙基或丙基。[0030] 其中，所述的反应的方法和条件可按本领域胺解反应的常规方法和条件操作。具体的，三氟乙酸酯的用量较佳的为式I所示的(R)-(+)-1-茚胺的摩尔量的1～20倍。所述的胺解反应的反应溶剂可为本领域胺解反应的常用溶剂。本发明特别优选醇类和/或醚类溶剂。所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇、乙醇和三氟乙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃、二氧六环、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃。所述的胺解反应的反应溶剂与式I所示的(R)-(+)-1-茚胺的体积质量比较佳的为3～100ml/g。所述的胺解反应的温度较佳的为20～100℃。所述的胺解反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以高效液相色谱HPLC检测反应完全为止，一般为1～48小时。胺解反应结束后，经常规的后处理即可得到纯产物化合物II，较佳的后处理步骤如下：将反应液在常温下(20～25℃)进行浓缩，结晶，过滤，即可得到纯化合物II。[0031] 综上，本发明提供了一种可采用来源方便的(R)-(+)-1-茚胺为起始原料，操作简便的制备雷沙吉兰甲磺酸盐的方法，整条合成路线如下所示：

[0029] [0032]

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说 明 书

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[0033]

其中，X为Cl或Br，R1为C1～C5的烷基，优选甲基、乙基或丙基。

[0034] 除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。[0035] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0036]

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法不需要进行传统光学拆分，避免

了产物另一半光学异构体作为废物遗弃，减少了工业三废的排除，对环境友好，且操作简单，生产成本低廉，产品的收率、化学纯度(包括光学纯度)均较高，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合应用于工业化大规模生产。具体实施方式

[0037] 下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。[0038] 第一步实施例

[0039] 实施例1(也可参考文献：J.Sterling et al，J.Med.Chem.，2002，45，p5260-5279)。

[0040] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入(R)-(+)-1-茚胺(13.3g，0.1mol)、三氟乙酸甲酯(12.8g，0.1mol)、甲醇(40ml)，之后常温搅拌至HPLC跟踪(R)-(+)-1-茚胺消失(48h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂得到化合物(II)，收率为96％，纯度99.5％(HPLC)，光学纯度99.5％ee，其结构鉴定数据同文献J.Sterling et al，J.Med.Chem.，2002，45，p5260-5279。实施例2

[0042] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入(R)-(+)-1-茚胺(13.3g，0.1mol)、三氟乙酸乙酯(42.6g，0.3mol)、乙醇(1330ml)，之后加热到50℃搅拌至HPLC跟踪(R)-(+)-1-茚胺消失(16h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂得到化合物(II)，收率为98％，纯度99.7％(HPLC)，光学纯度99.4％ee，其结构鉴定数据同文献J.Sterling etal，J.Med.Chem.，2002，45，p5260-5279。[0043] 实施例3

[0044] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入(R)-(+)-1-茚胺(13.3g，0.1mol)、三氟乙酸丁酯(85g，0.5mol)、正戊醇(500ml)，之后加热到100℃搅拌

[0041]

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说 明 书

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至HPLC跟踪(R)-(+)-1-茚胺消失(6h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂得到化合物(II)，收率为94％，纯度99.2％(HPLC)，光学纯度99.1％ee，其结构鉴定数据同文献J.Sterling etal，J.Med.Chem.，2002，45，p5260-5279。[0045] 实施例4

[0046] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入(R)-(+)-1-茚胺(13.3g，0.1mol)、三氟乙酸丁酯(340g，2mol)、四氢呋喃(400ml)，之后室温搅拌至HPLC跟踪(R)-(+)-1-茚胺消失(48h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂得到化合物(II)，收率为94％，纯度99.2％(HPLC)，光学纯度99.1％ee，其结构鉴定数据同文献J.Sterling et al，J.Med.Chem.，2002，45，p5260-5279。[0047] 第二步实施例[0048] 实施例5

[0049] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物(II)(22.9g，0.1mol)、氢氧化钠(4.0g，0.10mol)，氯代丙炔(7.4g，0.10mol)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(68ml)，之后常温搅拌至HPLC跟踪化合物(II)消失(48h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物(III)，收率为86％，纯度

1

99.1％(HPLC)，光学纯度99.3％ee。HNMR(CDCl3)，δ＝7.09＝7.25(m，4H)，5.52-5.60(m，1H)，4.04-4.08(m，1H)，3.42-3.46(m，1H)，.2.84-2.88(m，1H)，2.34-2.44(m，2H)，2.10(s，1H).

[0050] 实施例6

[0051] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物(II)(22.9g，0.1mol)、氢氧化钾(112g，2mol)，溴代丙炔(23.7g，0.20mol)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)(900ml)，之后加热到60℃搅拌至HPLC跟踪化合物(II)消失(10h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物III，收率为90％，纯度99.7％(HPLC)，光学纯度99.6％ee，结构鉴定数据同实施例5。[0052] 实施例7

[0053] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入三化合物(II)(22.9g，0.1mol)、氢氧化锂(24g，1.00mol)，溴代丙炔(47.4g，0.40mol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(600ml)，之后加热到100℃搅拌至HPLC跟踪化合物(II)消失(16h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物III，收率为93％，纯度99.2％(HPLC)，光学纯度99.0％ee，结构鉴定数据同实施例5。[0054] 实施例8

[0055] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物(II)(22.9g，0.1mol)、碳酸钠(10.6g，0.1mol)，氯代丙炔(148g，2mol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(2290ml)，之后加热到80℃搅拌至HPLC跟踪化合物(II)(48h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物III，收率为88％，纯度99.0％(HPLC)，光学纯度99.0％ee，结构鉴定数据同实施例5。实施例9

[0057] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物(II)(22.9g，0.1mol)、碳酸铯(65.2g，0.2mol)，溴代丙炔(23.7g，0.20mol)、N，N，N，N，N，N-六

[0056]

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说 明 书

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甲基磷酰胺(HMPA)(800ml)，之后加热到100℃搅拌至HPLC跟踪三氟乙酰((R)-(+)-1-茚胺消失(28h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物III，收率为85％，纯度99.2％(HPLC)，光学纯度99.1％ee，结构鉴定数据同实施例5。

[0058] 实施例10

在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物(II)

(22.9g，0.1mol)、碳酸铵(19.2g，0.2mol)，溴代丙炔(23.7g，0.20mol)、二甲亚砜(DMSO)(300ml)，之后室温(25-30℃)搅拌至HPLC跟踪化合物(II)消失(48h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物(III)，收率为88％，纯度98.2％(HPLC)，光学纯度99.0％ee，结构鉴定数据同实施例5。[0060] 第三步实施例：

[0061] 实施例11(也可参考文献：罗向东CN101381314)[0062] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物III(26.7g，0.1mol)、氢氧化钠(4.0g，0.1mol)，水(40ml)、甲醇(80ml)，之后常温搅拌至HPLC跟踪化合物III(48h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物IV，收率为96％，纯度99.1％(HPLC)，光学纯度99.5％ee，结构鉴定数据同CN101381314。[0063] 实施例12

[0064] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物III(26.7g，0.1mol)、氢氧化铯(30g，0.2mol)，水(100ml)、乙醇(530ml)，之后加热到50℃搅拌至HPLC跟踪化合物III(18h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物IV，收率为95％，纯度99.1％(HPLC)，光学纯度99.2％ee，结构鉴定数据同CN101381314。[0065] 实施例13

[0066] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物III(26.7g，0.1mol)、碳酸钾(276g，2mol)，水(130ml)、正丁醇(2670ml)，之后加热到70℃搅拌至HPLC跟踪化合物III(22h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物IV，收率为90％，纯度98.8％(HPLC)，光学纯度99.4％ee，结构鉴定数据同CN101381314。

[0059]

实施例14

[0068] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物III(26.7g，0.1mol)、碳酸铯(326g，1mol)，水(100ml)、三氟乙醇(1400ml)，之后加热到60℃搅拌至HPLC跟踪化合物III(28h)。反应结束后反应液浓缩蒸去有机溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物IV，收率为94％，纯度99.0％(HPLC)，光学纯度99.3％ee，结构鉴定数据同CN101381314。[0069] 实施例15

[0070] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物III(26.7g，0.1mol)、碳酸钠(21.2g，0.2mol)，水(200ml)之后加热到100℃搅拌至HPLC跟踪化合物III(48h)。反应结束后反应液乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到化合物IV，收率为

[0067]

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CN 102464589 A

说 明 书

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86％，纯度98.8％(HPLC)，光学纯度99.1％ee，结构鉴定数据同CN101381314。[0071] 第四步实施例

[0072] 参考沈宗旋(中国专利200810023619)等人报道方法，在乙醚中化合物IV和甲磺酸反应得到雷沙吉兰的甲磺酸盐(V)。[0073] 实施例16

[0074] 在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合物IV(17.1g，0.1mol)、乙醚(200ml)之后搅拌。然后滴加甲磺酸(9.6g，0.1mol)/乙醚(100ml)，约半小时滴完。然后继续搅拌2小时。过滤得到白色固体，乙醚洗涤，雷沙吉兰的甲磺酸盐(V)，收率为82％，纯度99.3％(HPLC)，光学纯度99.2％ee，结构鉴定数据同沈宗旋(中国专利200810023619)。

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