・３２２・ 丕盟国堕医 生！旦笙！ 鲞笙！塑Ｍｉｌｉｔａｒｙ＂Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．４，Ｊｕｌ＿２０１０ ・综 述・ 造血干细胞移植在自身免疫性疾病中的应用进展 景华综述，张金元审校 ［摘要］本文分析了近几年造血干细胞移植（ＨＳＣＴ）治疗自身免疫性疾病的临床研究现状，从治疗机理、干细胞动员采 集、预处理和临床效果等方面进行了综合分析。目前在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、ｌ型糖尿病和多发性硬化症等临床 应用上研究证明ＨＳＣＴ是治疗自身免疫性疾病的一种有效手段，尤其对病情较重的晚期患者，在其他疗法不能奏效的情况下， 不失为一种挽救患者生命的有价值方法。但目前各方报道疗效还不稳定，如何进一步提高疗效、减少复发率是今后的发展方向。 ［关键词］ 自身免疫性疾病；造血干细胞移植 中图分类号：Ｒ５９３．２；Ｒ４５７．７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７２—２７１Ｘ（２０１０）０４－０３２２－０４ 自身免疫性疾病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＡＤ）是 作组仍首先推荐使用自体移植 ，而外周血造血干 细胞采集简单、方便、安全、有效，且与骨髓移植相 比，造血和免疫恢复快，可以减少住院日，减少抗生 机体免疫系统功能失调后对自身抗原产生免疫应答 反应引起组织器官损伤和功能障碍的疾病，具有较 高的致残率和致死率。近３０年来，随着实验和临床 血液学及其相关学科的迅速发展，造血干细胞移植 （ＨＳＣＴ）技术逐渐成熟并得到广泛应用，已从治疗 某些恶性血液病、实体瘤扩展到了治疗自身免疫性 疾病，近年来造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病 取得了可喜、令人鼓舞的成效，严重的自身免疫性疾 病在给予大剂量免疫抑制剂治疗后行自体造血干细 胞移植，已成为研究的热点，现综述如下。 １ ＨＳＣＴ治疗自身免疫性疾病的机理 素的使用和输血依赖，降低医疗费用，所以在临床上 应用越来越广泛。 ２ ＨＳＣＴ治疗自身免疫性疾病的方法 ２．１干细胞动员、采集生理状态下，外周血中造 血干细胞含量甚少，要采集足够的造血干细胞，必须 使用有效的动员剂使干细胞从骨髓进入到外周血。 采用的动员剂有粒细胞集落刺激因子（Ｇ．ＣＳＦ）、粒 巨细胞集落刺激因子（ＧＭ．ＣＳＦ）和环磷酰胺（ＣＴＸ） 等。外周血干细胞采集量一般要求单个核细胞数 （ＭＮＣ）在２×１０ ／ｋｇ或ＣＤ３４ 细胞在２×１０。／ｋｇ以 上。 自身免疫性疾病是一类异质性很强的疾病，是 在多原性易感背景以及多种环境因素的启动下，对 自身抗原产生病理性免疫反应的过程。目前认为， 造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病的作用，主要 是建立在大剂量免疫抑制剂对原有免疫系统的清除 ２．２预处理和干细胞回输预处理是成功进行干 细胞移植的关键，目的在于彻底摧毁机体的造血和 免疫功能，为干细胞的植入提供保证。实际上，在不 同的ＡＤ中，预处理方案选择也不同。系统性红斑 狼疮和类风湿性关节炎优选ＣＴＸ＋抗胸腺细胞球 作用基础上ＨＳＣＴ后免疫重建¨Ｊ。①ＡＤ患者在免 疫清除治疗后的免疫功能重建过程中，可以对自身 抗原重新产生耐受；②在免疫过程中，对自身抗原反 应的细胞克隆凋亡，达到新的免疫平衡，异常免疫反 蛋白（ＡＴＧ）方案；多发性硬化症首选ＢＥＡＭ方案 （卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰）＋ＡＴＧ 应减弱，自身抗体减少，有利于组织免疫损伤的修 或ＣＴＸ／全身照射（ＴＢ１）＋ＡＴＧ；系统性硬化症和幼 年特发性关节炎首选ＣＴＸ和（或）ＡＴＧ和（或） ＴＢＩｌ４ Ｊ。预处理后回输干细胞。 ３ ＨＳＣＴ在治疗自身免疫性疾病方面的应用 复ｌ２］。理论上讲异基因ＨＳＣＴ是最有希望根治ＡＤ 的方法，但因供者来源，治疗费用及移植相关死亡率 较高等问题，欧洲抗风湿病协会及血液骨髓移植协 基金项目：上海市自然科学基金资助（０９ＺＲ１４４００００） 自身免疫疾病种类较多，下面将ＨＳＣＴ治疗常 见的几种疾病分别叙述。 ３．１ ＨＳＣＴ治疗类风湿性关节炎（ＲＡ） １９７７年 Ｂａｌｄｗｉｎ等 采用同种异基因骨髓移植治疗金制剂 作者简介：景华（１９６８。），女，河北邯郸人，硕士，副主任医 师，从事干细胞在自身免疫性疾病、肿瘤的应用 研究 作者单位：２０００５２上海，４５５医院干细胞移植中心 东南国防医药２０１０年７ 笫 鲞笙 塑 塑 ！ 坐 坐 墨 ！ ！型 坠！ ！ ！： ： ！ ： ・３２３・ 诱导的ＲＡ患者的再生障碍性贫血，偶然发现在再 生障碍性贫血治愈的同时，ＲＡ的临床症状也得到 了缓解，显示自体骨髓移植也可能治愈自身免疫性 疾病。冷晓梅等ｌ６ 于１９９９年７月开始进行去Ｔ细 胞自体ＨＳＣＴ治疗重症ＡＤ，已有３９位包括红斑狼 疮（ＳＬＥ）、活动期类风湿性关节炎、系统性硬化症 （ＳＳｃ）、混合性结缔组织病患者接受了自体ＨＳＣＴ治 疗，这些患者均接受过正规的糖皮质激素及免疫抑 制治疗，病情不能控制或药物不能减量，在接受 ＨＳＣＴ治疗后，绝大多数患者的病情得以明显控制， 病情有不同程度的改善，在移植后两年内未见复发 者，总体复发率约为８％。刘珂等 对１例类风湿 性关节炎患者进行自体骨髓移植，预处理方案采用 环磷酰胺、ＡＴＧ。结果移植后造血恢复较快，干细胞 回输后第１０天白细胞升至１．０×１０ ／Ｌ以上，干细 胞回输后第５天患者关节疼痛消失，可下床活动。 移植后２个月ＲＦ、ＣＲＰ、ＥＳＲ均恢复正常。唐湘风 等 对３例难治性自身免疫性疾病患儿接受自体外 周血ＣＤ３４ 细胞移植，粒细胞植人时间分别为第９ ｄ、第１３ ｄ、第１１ ｄ，血小板植入时间分别为第１４ ｄ、 第１８ ｄ和第１３ ｄ。３例原发病缓解。随访１６～ｌ８ 个月，皮肌炎皮损消失，四肢肌力恢复正常，类风湿 关节炎２８个关节疾病活动评分由７．３分降至２．４ 分，狼疮活动指数评分由ｌ６分降至４分。结论以上 研究证明ＨＳＣＴ有可能作为难治性类风湿性关节炎 的有效方法。 ３．２ ＨＳＣＴ治疗系统性红斑狼疮（ＳＬＥ） 在１９９７ 年国际上报道了第１例进行自体骨髓移植的单纯自 身免疫疾病一ＳＬＥ，并应用ＣＤ３４ 细胞分选技术去 除了３个对数级的Ｔ淋巴细胞，在造血重建后患者 达到了很好的临床缓解ｌ９ｊ。吴书一等¨ 报告了３３ 例自体ＨＳＣＴ移植的ＳＬＥ患者，移植后完全缓解２６ 例，部分缓解３例，４例移植后４～６个月复发，显示 治疗后可以改变ＳＬＥ患者的免疫紊乱状态，重建正 常的细胞免疫和体液免疫。Ｐａｖｌｅｔｉｃ等¨ 详细总结 了３２例１２个国际中心造血干细胞移植治疗ＳＬＥ的 个案报道，６９％的患者达到临床缓解，移植相关死亡 率为３％。李建华等 对２０例ＳＬＥ患者进行自体 外周血ＣＤ３４ ＨＳＣＴ移植治疗，均成功植入，取得满 意效果，移植相关死亡率为Ｏ％。Ｂｕｒｒ等¨ 共收集 了从１９９７年至２００５年共计５０例ＳＬＥ患者，４８例 接受了ＨＳＣＴ移植治疗，平均随访２９个月，１年移植 相关死亡率为４％，５年生存率８４％，５年无病生存 率为５０％，而且治疗后血清中ＳＬＥ标志物的水平明 显得到改善。胡通林等¨ 对ｌ３例难治性ＳＬＥ患者 进行干细胞移植治疗，随访３～１５个月，ｌ３例患者 造血干细胞均成功植活。ＳＬＥＤＡＩ评分（系统性红 斑狼疮疾病活动指数）平均降低６分，显效１０例 （治愈７例，基本治愈３例），进步２例，死亡１例，有 良好的近期疗效，但应注意移植过程中各种感染以 及心血管并发症。 ３．３ ＨＳＣＴ治疗多发性硬化症（ＭＳ） Ｃａｒｒｅｒａｓ 等¨ 报道ｌ５例ＭＳ患者接受ＣＤ３４ 细胞选择性自 体外周血ＨＳＣＴ的临床２期试验，结果：动员期间１ 例失败，第１２个月残疾状态扩展评分显示改善３ 例，恶化２例，不变９例。Ｂｕｒｔ等¨ 报告了２ｌ例 ＨＳＣＴ治疗进展期ＭＳ的Ｉ／Ⅱ期临床报告，１例移 植后ＭＳ急性发作；在残疾状态扩展评分６．０分以 下的９例患者中，治疗后评分无增加；在残疾状态扩 展评分６．０分以上的１２例患者中，８例至少增加１ 分以上；有２例评分为７．０分和８．０分的患者因疾 病进展死亡。董会卿等 报道，采用自体外周血 ＨＳＣＴ治疗进展型ＭＳ１０例，中位随访时间１０个月， 移植后１２个月平均年发作次数较对照组降低，１例 在ｌ０个月时复发，无移植相关死亡。以上研究证 明：ＨＳＣＴ对治疗ＭＳ是有效的，对疾病早期和残疾 状态扩展评分＜６．０分者应用ＨＳＣＴ治疗则是较好 方法。但Ｓａｍｉｊｉｎ等ｌｌ ８＿治疗ｌ４例中９例治疗失败； Ｒｉｃｈａｒｄ等¨ 治疗２１例患者中５例出现新病灶； Ｓａｉｚ等 。。治疗１４例患者６年生存率只有６２．５％， 认为ＨＳＣＴ治疗只能短期保持病情平稳，目前能否 治愈尚不确定，更重要的是不能阻止神经脱髓鞘和 变性的进展。 ３．４ ＨＳＣＴ治疗１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ） Ｖｏｈａｒｅｌｌｉ 等 研究报道，采用大剂量免疫抑制剂后进行自体 非清髓性ＨＳＣＴ治疗１５例新诊断Ｔ１ＤＭ患者，结果 在７～３６个月的随访中，ｌ４例患者可达到并维持不 同时间的胰岛素非依赖，这是首项高剂量免疫抑制 联合自体ＨＳＣＴ治疗人Ｔ１ＤＭ。该研究小组 后来 增加８名患者，结果：随访７—５８个月，２０例没有酮 症酸中毒的患者脱离了胰岛素。其中１２例保持了 平均３１个月，８例复发。在连续脱离胰岛素的患者 中，糖化血红蛋白水平低于７．０％，Ｃ肽水平大幅上 升，血糖控制良好。沈山梅等 采用自体非清髓性 ＨＳＣＴ治疗Ｔ１ＤＭ １例，该患者移植后第２７天停止 注射胰岛素，随诊１５月，病情稳定，血糖控制良好， 糖化血红蛋白稳定于７．０％以下。初步显示出一定 的临床有效性，仍需大样本量前瞻性研究。景华 等 报道，采用Ｔ淋巴系统清除和自体ＨＳＣＴ免疫 重建治疗Ｔ１ＤＭ ２例，具体方法：单用粒细胞集落刺 ・３２４・ 直旦堕堕垫 生！旦笙！ 鲞箜 塑 ｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎｌａ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．４，Ｊｕ１．２０１０ 激因子动员、采集，环孢素Ａ及ＡＴＧ预处理后，回输 自体造血干细胞。结果２例患儿分别于回输后第 １４天、２２天停用胰岛素，复查糖化血红蛋白及Ｃ肽 恢复正常，谷氨酸脱羧酶抗体（ＧＡＤＡ）滴度明显降 低。到目前停用胰岛素分别为２２个月、２０个月。 ３．５ ＨＳＣＴ治疗系统性硬化症（ＳＳｃ） ２００７年 Ｖｏｎｋ等 对２８例ＨＳＣＴ的ＳＳｃ患者随访７年， ８１％患者得到缓解，５年生存率９６．２％，７年生存率 ８４．８％，无失访。ＨＳＣＴ后６个月，２例死亡，１例死 于移植相关性疾病，另１例死于疾病进展。２年内， ２例由于在第１８个月疾病发生进展死亡，１例由于 小细胞肺癌死亡。５年、７年无事件生存率分别为 ６４．３％和５７．１％；皮肤评分在ＨＳＣＴ后第１年显著 降低１１．５７Ｕ，随后每年降低２．５７Ｕ。１年后７３％的 患者皮肤评分显著降低，５年后９４％的患者显著降 低。说明干细胞移植治疗能够有效改善ＳＳｃ患者的 皮肤增厚和稳定内脏器官功能。 ３．６ ＨＳＣＴ治疗其他自身免疫性疾病 除了上述 自身免疫性疾病，近年临床上ＨＳＣＴ还应用于幼年 特发性关节炎 ］，以及重症肌无力 ］、克罗恩 病 的治疗，均出现临床缓解，未出现显著不良事 件，因多为个案报道，疗效不及前几种疾病，故不再 分别叙述。 ４展望 以上研究表明，ＡＤ患者ＨＳＣＴ的效益大于风 险。虽然ＨＳＣＴ需采用强烈的化疗或免疫抑制，但 移植相关死亡率较低。迄今为止，ＨＳＣＴ治疗ＡＤ仍 处于临床研究阶段，初步结果显示，ＨＳＣＴ效果是肯 定的，尤其对病情较重的晚期患者，其他疗法不能奏 效的情况下，不失为一种挽救患者生命的有价值的 方法。然而，ＨＳＣＴ在自身免疫疾病中的应用涉及 许多基础研究的相关问题，如免疫耐受、免疫重建。 另外，当前ＡＤ治疗所要面对的难题，复发原因何 在？如何解决和避免这些复发？如何提高疗效，减 少移植相关并发症在相当长一段时间内还是我们值 得深入探讨的课题。相信随着干细胞及其相关研究 的深入、ＨＳＣＴ技术的普及与提高，在未来的数年 内，ＨＳＣＴ在自身免疫疾病中的应用将有新的突破。 【参考文献】 ［１］黄海诗．造血干细胞移植与自身免疫性疾病［Ｊ］．中国组织工 程与临床康复，瑚８，１２（８）：１５４５—１５４９． ［２］Ｔｙｎｄａｌｌ Ａ，Ｆａｓｓａｓ，Ｐａｓｓｗｅｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ－・ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｒｎａｓｐｌｎａｔ— ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｉｏｎ，１９９９，２４（７）： ７２９－７３４． ［３］Ｇｏｄｉｎ ＰＡ，Ｂａｓｉｌ Ｓ，Ｄｏｎｎｅｚ Ｊ．Ａｎ ｅｃｔｏｐｉｃ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｉｎ ａ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｃａｅｓａｉｒａｎ ｓｅｃｔｉｏｎ ｓｃａｒ［Ｊ］．Ｆｅｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，１９９７，６８（１）：１８７． ［４］ Ｔｙｎｄａｌｌ Ａ，Ｐａｓｓｗｅｇ Ｊ，Ｇｒａｔｗｏｈｌ Ａ．Ｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓ． ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０００ ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００１，６０（７）：７０２－７０７． ［５］Ｂａｌｄｗｉｎ ＪＬ，Ｓｔｏｒｂ Ｒ，Ｔｈａｍａｓ ＥＤ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｎｅ ｍａｌＴＯＷ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ— ｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｏｌｄ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｍａｒｒｏｗ ａｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，１９７７，２０（５）：１０４３—１０４８． ［６］冷晓梅，赵岩．造血干细胞移植在风湿性疾病中的应用 ［Ｊ］．实用医院临床杂志，２００７，４（３）：２５－２７． ［７］ 刘珂，阮林海．自体于细胞移植治疗类风湿性关节炎［Ｊ］． 医学研究杂志，２００７，３６（２）：１０６ １０７． ［８］唐湘凤，徐世侠，栾佐，等．经ＣＤ３４ 纯化的自体外周血干 细胞移植治疗ｄ，ＪＬ难治性自身免疫性疾病的初步观察［Ｊ］． 海军总医院学报，２００７，２０，（３）：１３８—１４１． ［９］Ｍａｒｍｏｎｔ ＡＭ，ｖａｌｌ Ｌｉｎｔ ＭＴ，Ｇｕａｌａｎｄｉ Ｆ．ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｍａｌＴｏｗ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｏｆ ｌｏｎｇ ｄｕｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｌｕｐｕｓ，１９９７，６（６）：５４５－５４８． ［１Ｏ］吴书一，赵晓武，符粤文，等．自体造血干细胞移植对系统性 红斑狼疮患者免疫功能的影响［Ｊ］．中国实验血液杂志，２００４， １２（１）：６７－６９． ［１ １］Ｐａｖｌｅｔｉｅ ＳＺ，Ｉｌｌｅｉ ＧＧ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ａｂｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ＳＬＥ［Ｊ］．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｅｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， ２００５，１９（５）：８３９－８５８． ［１２］李建华，曾抗，周再高，等．自体外周血造血干细胞移植治 疗系统性红斑狼疮的安全性观察［Ｊ］．临床皮肤科杂志，２００７， ３６（６）：３６４－３６６． ［１３］Ｂｕｒｔ ＰＫ，Ｔｒａｙｎｏｒ Ａ，Ｓｔａｔｋｕｔｅ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｎｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉ— ｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］． ＪＡＭＡ，２００６，２９５（５）：５２７－５３５． ［１４］胡通林，黄敏，欧冬梅，等．自体外周血干细胞移植治疗系 统性红斑狼疮的临床研究［Ｊ］．中国血液流变学杂志，２００８，１８ （１）：７１－７４． ［１５］Ｃａｍｅｒｓａ Ｅ，Ｓａｉｚ Ａ，Ｍａｔｉｎ Ｐ，ｅｔ ａ１．ＣＤ３４ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｐｅ— ｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｓｔｅｉｎ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ａｔ ｏｒｅ ｙｅａｒ ｏｆ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｉｎ １５ ｐａ－ ｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００３，８８（３）：３０６－３１４． ［１６］Ｂｕｒｒ ＰＫ，Ｃｏｈｅｎ ＢＡ，Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌｎａｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｌｅｍｓｉｓ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ａｔ ｏｎｅ ｙｅａｒ ｏｆ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｉｎ １５ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］． Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００３，８８（３）：３０６—３１４． ［１７］董会卿，徐娟，谢淑萍，等．自体外周造血干细胞移植治疗 进展型多发性硬化初步研究［Ｊ］．中华神经科杂志，２００４，３７ （１）：１１，１４． ［１ ８］Ｓａｍｉｊｉｎ ＪＰ，Ｂｏｅｋｈｏｒｓｔ ＰＡ，Ｍｏｎｄｒｉａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｎｓｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｂｏｎｅ ｍａｌＴｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒｅ ｍｕｌ－ ｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，７７（１）４６・ ５Ｏ． ［１９］Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂｕｒｒ，Ｙｖｏｎｎｅ Ｉｍｈ，Ｌａｄｓｓａ Ｖｅｒｄａ，ｅｔ ａＬ Ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ［ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：Ｎｏｒｔｈ— ｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｉｔｙ，２００６：２４５４５６． ［２０］Ｓａｉｚ Ａ，Ｂｌａｎｃｏ Ｙ，Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔ ｃｏｍｅ６ ｙｅａｒｓ ａｆｔｅｒ 东南国防医药２０１０年７月第１ 鲞笙 塑 些 ！ ！ ！ ！ ！型 坚！ ！ ： ！ ！： ！ ！： ・３２５・ Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅ— ２００８，６７（１）：９８—１０４． ｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉａ，２００８，２３（７）：４０５－４０７． ［２６］Ｏｏｓｔｅｒｈｏｕｔ ＭＶ，Ｖｅｒｂｕｒｇ ＲＪ，Ｌｅｖａｒｈｔ ＥＷＷ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ ｄｏｓｅ ｃｈｅｍ－ ［２１］Ｖｏｈａｒｅｌｌｉ ＪＣ，Ｃｏｕｒｉ ＣＥ，Ｓｔｒａｅｉｅｒｉ ＡＢ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｎｏｎｍｙｅｌｏａ— ｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｓｙｎｇｅｎｅｉｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｂｌａｔｉｖｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｐｏｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｅｒ－ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００７，２９７（１４）：１５６８—１５７６． ｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ｈｏｓｔ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｓｙｎｏｖｉｌａ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ａｎｎ ［２２］Ｃｏｕｒｉ ＣＥ，Ｏｌｉｖｅｒｉｒａ ＭＣ，Ｓｔｒａｃｉｅｒｉ ＡＢ，ｅｔ ａ１．Ｃ—ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００５，６４（１２）：１７８３—１７８５． ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｎｏｎｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｈｅｍａ— ［２７］王金铠，张金巧，常英军，等．外周造血干细胞移植治疗自身 ｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｔｙｐｅ １ ｄｉｂａｅ— 免疫性疾病疗效随访［Ｊ］．内科急危重症杂志，２００５，１１（５）： ｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００９，３０１（１５）：１５７３—１５７９． ２２２－２２９． ［２３］沈山梅，李莉蓉，周士海，等．自体造血干细胞移植治疗１型 ［２８］李亚红，王黎明，田丁军，等．自体干细胞移植治疗重症肌无 糖尿病～附一例报告［Ｊ］．中国糖尿病杂志，２００８，１６（９）：５５４－ 力一例报告［Ｊ］．中华神经科杂志，２００５，３８（４）：２１９． ５５６． ［２９］Ｃｒａｉｇ ＲＭ，Ｔｒａｙｎｏｒ Ａ，Ｏｙａｍａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ［２４］景华，陈文怡，李克良，等．自体造血干细胞回输治疗１型 ｔｒｎａｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒｅ Ｃｍｈｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅｆ Ｊ］．Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓ— 糖尿病２例［Ｊ］．东南国防医药，２００９，１ｌ（３）：２０２－２０６． ｐｌａｎｔ．２００３，３２（Ｓｕｐｐｌ１）：￥５７－５９． ［２５］Ｖｏｎｋ ＭＣ，ＭａＪｊａｎｏｖｉｃ Ｚ，Ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｏｏｇｅｎ ＦＨＪ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｉｍ （收稿日期：２０１０－０１－０２；修回日期：２０１０－０４－０６） ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｒｅｓｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓ—‘ （本文编辑：潘雪飞） ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ， ＥＢ病毒淋巴增殖的治疗进展 王学文 ［摘要］ ＥＢ病毒（ＥＢＶ）相关的Ｂ细胞淋巴增殖是造血干细胞或实体瘤移植后威胁生命的并发症，由于感染ＥＢＶ的Ｂ 细胞过度生长，正常由ＥＢＶ细胞毒Ｔ细胞控制。在既往数十年中，采取系列测定外周血标本ＥＢＶ—ＤＮＡ负荷，以辅助确定高危 患者和早期诊断淋巴增殖。治疗选择包括过度生长的、感染ＥＢＶ的Ｂ细胞和ＥＢＶ细胞毒Ｔ细胞反应间的平衡和采取靶 向Ｂ细胞单克隆抗体或化疗。主要挑战仍然是为了确定优先治疗的指征与综合新的和常规的治疗。 ［关键词］ＥＢ病毒；淋巴增殖性疾病；细胞毒Ｔ细胞；单克隆抗体；化疗 中图分类号：Ｒ７３０．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７２－２７１Ｘ（２０１０）０４－０３２５－０５ ＥＢ病毒（ＥＢＶ）淋巴增殖性疾病（ＬＰＤ）是由于 时病毒ＤＮＡ呈线性滚动复制。可无症状或表现为 ＥＢＶ感染的Ｂ细胞过度生长，正常由ＥＢＶ特异性 传染性单核细胞增多症。ＥＢＶ是高度免疫原性的， 细胞毒Ｔ细胞所控制。ＬＰＤ发生在原发性和继发 当原发感染时正常人发生强烈的体液和细胞免疫反 性免疫缺陷，甚至可发生在某些未证明免疫缺陷的 应，包括ＣＤ４ 和ＣＤ８ Ｔ细胞成分，以控制原发感 患者。本文集中阐述ＥＢ１ＩＩ型潜伏蛋白启动的Ｂ细 染和周期性再活化，后者发生在ＥＢＶ血清学阳性的 胞增殖，后者在造血于细胞移植（ＨＳＣＴ）或实体器 所有正常人。正常ＥＢＶ血清阳性人群中ＥＢＶ特异 官移植（ＳＯＴ）继发免疫抑制时发生。要理解淋巴增 性Ｔ细胞占循环Ｔ细胞１％～５％，对ＥＢＶ具特异 殖的病因学和如何免疫系统，首先需了解ＥＢＶ 性。原发感染廓清后，ＥＢＶ以游离基因（附加体）的 的生物学乃是选择治疗举措的依据。 形式持续存在于感染的Ｂ细胞内，建立以仅表达有 限阵列的亚优势ＥＢＶ抗原为特征的潜伏感染。潜 １ ＥＢＶ的生物学 伏感染有４种类型，由感染的记忆性Ｂ细胞内表达 ＥＢＶ是一种潜伏的＾ｙ疱疹病毒，世界上约有 的ＥＢＶ基因类型进行区分。 ９０％的人群感染该病毒。ＥＢＶ原发感染Ｂ淋巴细 大多数感染的循环记忆性Ｂ细胞无病毒抗原 胞，在口咽上皮细胞内发生裂解性感染。裂解感染 表达（潜伏０型）。ＥＢＮＡ一１是唯一的一种在各种隐 性ＥＢＶ感染状态均存在的病毒产物，对潜伏状态下 作者简介：王学文（１９４０一），男，江苏无锡人，主任医师，教 的复制起作用，负责潜伏附加体与宿主细胞复制的 授，从事血液病诊疗的临床研究 协调，表达在与细胞相关的所有潜伏类型。１ 作者单位：２１０００２江苏南京，南京军区南京总医院血液病科 型潜伏感染表达ＥＢＮＡ一１和ＥＢＥＲｓ，当它们增殖时
