CYP2C19基因多态性对序贯疗法根除幽门螺杆菌感染疗效影响的Meta分析

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(收稿日期:2019-05-29)Long-Term Autonomic Function After Laparoscopic Total Mesometrial

CYP2C19基因多态性对序贯疗法根除幽门螺杆菌

感染疗效影响的Meta分析

吕秋菊蒲强红*(乐山市人民医院，四川乐山614000)【摘要】目的 系统评价CYP2C19基因多态性与序贯疗法根除幽门螺杆菌感染疗效的关系，以期为使用序 贯疗法前是否需检测CYP2C19基因多态性提供循证参考 方法 检索PubMed、Embase、Cochrane library、CBM、 WanFang.CNKI.CQVIP等数据库，收集CYP2C19基因多态性与序贯疗法根除幽门螺杆菌感染的临床研究°根 据纳入和排除标准筛选、评价文献与提取数据后，采用RevMan 5.3进行Meta分析。结果 共纳入3篇文 献，包含331例对象，Meta分析结果显示:CYP2C19强代谢型(EM)、中间代谢型(IM)与弱代谢型(PM)间序贯

疗法的幽门螺杆菌根除率无统计学差异(EM vs IM:94.1% vs 93.8%,0/?=1.08,95%C/(0.41,2.86);EM vs PM：

94.1% vs 83.3%, OR=2.86,95%C/( 0.97,8.40); IM vs PM： 93.8% vs 83.3%, OR=2J2,95%C/( 0.94,7.90); P>0.05)o

结论 药物代谢酶CYP2C19基因多态性不影响序贯疗法的幽门螺杆菌感染根除率，提示选择序贯疗法作为根

除方案时不需要检测CYP2C19基因多态性。【关键词】幽门螺杆菌 序贯疗法 CYP2C19 基因多态性 影响 Meta分析Meta-analysis of influence of CYP2C19 genetic polymorphisms on sequential therapy on helicobacter pylori

infection eradicationLv Qiuju,Pu Qianghong.The People s Hospital of Leshan City,Leshan ,sichuan 614000[Abstract J Objective To systematically review the influence of drug metabolizing enzyme CYP2C19 genetic

polymorphisms on sequential therapy for Helicobacter pylori infection eradication.Methods Databases such as PubMed,

Embase,Cochrane library, CBM, WanFang data,CNKI and CQVIP were electronically searched for clinical studies on

CYP2C19 genetic polymorphisms and sequential therapy and Helicobacter pylori.According to the inclusion and exclusion

criteria, literatures were screened, and data were extracted, and the methodologically quality of included studies were also

examined.Meta—analysis was then performed using RevMan 5.3 software.Results Three studies involving 331 subjects

were included.The results of meta-analysis showed that CYP2C19 genetic polymorphism did not influence eradication rates

of Helicobacter pylori in the regimen of sequential therapy (EM vs.IM :94.1% vs 93.8% ,OR=1.08,95%CI(0.41 , 2.86);

EM vs.PM：94.1% vs 83.3% ,OR=2.86,95% CI (0.97,8.40)；IM vs. PM:93.8% vs 83.3% , OR二2.72,95% CI

(0.94,7.90) ； P>0.05).Conclusion CYP2C19 genetic polymorphism did not influence the efficacy of sequential therapy,

therefore CYP2C19 genetic polymorphism test was not required if sequential therapy was chosen as eradication regimen for Helicobacter pylori infection.[Key Words] Helicobacter pylori Sequential therapy CYP2C19 Genetic polymorphisms Influence

Meta-analysisDOI: 10.19435/j .1672-1721.2019.22.008―

强红作者简介：吕秋菊，女，硕士，主治医师。3124基层医学论坛2019年8月第23卷第22期幽门螺杆菌感染是消化性溃疡、功能性消化不良、胃癌等 协商解决。提取内容包括第一作者、发表时间、研究人群、基因

疾病的重要致病因素.根除幽门螺杆菌能长期缓解消化不良症 状，并有效预防消化性溃疡、胃癌等疾病叫以往临床常釆用含

质子泵抑制剂的标准=联疗法，但由于克拉霉素耐药率上升，

型检测方法、干预方案、干预疗程、年龄、性别、幽门螺杆菌根除 例数与CYP2C19各表型例数［符合方案集（Per-pmtocol）数据］;质量评价采用STREGA工具1啊。主要评价指标包括:①样 本量是否充足;②诊断标准是否明确;③分组匹配是否清晰;④

含克拉霉素标准三联疗法根除率下降，现各指南常推荐含质子

泵抑制剂的祕剂四联疗法、伴同疗法、序贯疗法等以往Meta

研究组间是否具有可比性;⑤基因检测方法是否合理;⑥数据

分析研究了 CYP2C19基因多态性对三联疗法、含左氧氟沙星

根除方案的疗效影响网，但目前尚无关于CYP2C19基因多态

是否充分。以上6项,每项记1分，总分M3分认为质量可靠。1.5统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，

首先选用”检验判断各研究结果的异质性，若Q0.1 /<50%,

性对序贯疗法根除幽门螺杆菌感染影响的Meta分析。因此本 文基于国内外已发表的相关临床研究进行系统评价，评估 CYP2C19基因多态性对序贯疗法根除幽门螺杆菌感染的影响，

则选用固定效应模型进行分析;若P<0.1或F>50%,则选用随

机效应模型进行分析.并分析产生异质性的原因:如纳入数据

不能进行Meta分析.则进行描述性分析。P<0.05为差异具有统

以期为使用序贯疗法前是否需检测CYP2C19基因多态性提供

循证参考。计学意义。2结果1资料与方法1.1纳入标准研究类型：国内外公开发表的关于

CYP2C19基因多态性与序贯疗法根除幽门螺杆菌感染的临床

2.1文献检索结果 通过网络和人工检索，共检索到65篇

文献,其中中文文献6篇，英文文献59篇。如图1所示流程进

研究,语种仅限于中英文。研究对象:序贯疗法根除幽门螺杆菌感染的患者，年龄、性

行筛选，最终纳入3篇文献，共331例受试者。别、种族不限，并进行CYP2C19基因型检测，基因型检测方法

不限。暴露因素：按照患者CYP2C19基因型检测结果将患者分为

EM（extensive metabolizer,快代谢型）JM（intermediate metabolizer,

中间代谢型）与PM（ poor metabolizer,弱代谢型）等3个队列。结局指标:CYP2C19基因型与序贯疗法的幽门螺杆菌感染

根除率的关系：1.2排除标准非临床研究、综述性文献、病例报道、会 议摘要、重复研究及资料不全文献。1.3检索策略检索策略参考文献5T,计算机检索PubMed、

Embase、Cochrane library、CBM、WanFang、CNKI、CQ\\】P 等数据

库,检索年限均为数据库建库至2019年1月29日。中文检索 词:CYP2C19、多态性、基因型、序贯、幽门螺杆菌。英文检索词:

CYP2C19, genotype, polymorphism, sequential, Helicobacter pylori

及其相应的不同表达，同时根据各数据库的特点，结合自由词 和主题词，运用布尔逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索 式。通过手工方式筛选纳入文献的参考文献，纳入可能的临床

研究。1.4文献筛选、数据提取与质量评价文献筛选、数据提

图1文献筛选流程与结果2.2纳入研究的基本特征和质量评价纳入研究的基本

特征见表1,含埃索美拉醴研究1项，含雷贝拉哇研究2项，其

取与质量评价方法参考文献「5。2名评价者按照纳入与排除标 准独立筛选文献,提取数据并交叉核对，如遇分歧,则通过讨论

质量评价结果见表2,所有研究得分均M3分，表明纳入研究的 质量可靠。CYP2C19基因型&表1纳入研究的基本特征基因检测纳入研究研究人群方法性别.干预方案疗程年龄（岁）男女（根除例数/基因型例数）EM

IM52/53PM幽门螺杆菌埃索美拉哇20 mg,阿莫西林1.0 g,Bid,5 d;埃索美拉哇PCR-RFIPLiou JM.2O11\"01阳性幽门螺杆菌20 mg,甲硝呼0.5 g,左氧氟沙星0.25 g,Bid,5 d雷贝拉醴20mg,阿莫西林1.0g.Bid,5d;雷贝拉哇20mg.PCR-RH P10d53.7 ±14.3796366/6810/11Yang JC, 2015\"\"阳性幽门螺杆菌甲硝陞0.5 g.克拉霉素0.5 g,Bid,5 A雷贝拉瞠20mg,阿莫西林1.0g.Bid,5d;雷贝拉瞠20mg.10d53.4 ± 13.0599159/6656/6416/19

PhiphatpatthamaamhanK.20161'21阳性Bid,甲硝哩0.4g,Tid,克拉霉素（长效）1 g,qd,5d10d48.5*163419/1927/274/6注:\"全分析集数据;*符合方案集数据r未提供标准差；na：数据无法得到。基层医学论坛2019年8月第23卷第22期 3125■爵喬表2纳入研究的质量评价纳入研究样本量是否 诊断标准是否分组匹配 研究组间是否具有可比性基因检测方法 是否合理是是数据是否质量评分充分是是明确是是是情况是是充分是是(分)66Liou JM,2011YangJC,2015是是Phiphapatthamaamphan K,2016是是是是52.3 Meta分析结果2.3.1 CYP2C19基因多态性中EM型与IM型间幽门螺杆 菌根除率比较 共有3篇文献纳入分析,EM型组与IM型组不

析。结果表明CYP2C19基因多态性中EM型与IM型间幽门螺

杆菌根除率无明显差异［94.1% vs 93.8% , 0ft=1.08,95% CI (0.41,2.86),P>0.05］o 见图 2。存在统计学异质性(ft>0.1,r<50%),因此采用固定效应模型分

Stuciv oi StibaroupEMIMEventsTotalEventsTotalWeialitOdds Ratio

M-H. Fixed. 95% ClYearOdds Ratio M-H, Fixed, 95% ClLiou JM 2011Yang JC 2015

Phiphatpatthamaamphan K 2016Total (95% Cl)66591968661915352562753642714422.2%77.8%0.63 [0.06,7.19]20111.20 [0.41,3.54]2015Not estimable20161.08 [0.41.2.86]100.0%Total events144Heterogeneity: ChF= 0.22, df= 1 (P = 0.64); la=0%Test for overall effect: Z= 0 15 (P =0.88)135I——-4-0.110Favours [EM] Favours [IM]—I100图2 CYP2C19 EM型与IM型间幽门螺杆菌根除率比较的Meta分析2.3.2 CYP2C19基因多态性中EM型与PM型间幽门螺 型分析：结果表明CYP2C19基因多态性中EM型与PM型间幽 门螺杆菌根除率无明显差异［94.1 % vs 83.3%, O«=2.86,95%C/

杆菌根除率比较 共有3篇文献纳入分析,EM型组与PM型 组不存在统计学异质性(DO. 1.尸<50%),因此采用固定效应模

Studv oi SubaroupEMEventsTotal(0.97,8.40),P>0.05］o 见图 3。Odds Ratio

M H. Fixed. 95% ClYearPMEventsTotalWeicilitOdds Ratio MH. Fixed. 95% ClLiou JM 2011Yang JC 2015Phiphatpatthamaamphan K 2016Total (95% Cl)66591968661915310164111963615.3%3.30 [0.27, 39.84]201179.7%1.58(0.37.6.81]20155.0%21.67 [0.88, 534.05]2016

100.0%2.86 [0.97. 8.40]Total events144Heterogeneity: Chia= 2 18, df= 2 (P = 0.34), la= 8%Test for overall effect: Z= 1.91 (P =0.06)30I——01 1 10 100

Favours [EM] Favours [PM]图3 CYP2C19 EM型与PM型间幽门螺杆菌根除率比较的Meta分析2.3.3 CYP2C19基因多态性中IM型与PM型间幽门螺杆

析。结果表明CYP2C19基因多态性中IM型与PM型间幽门螺

菌根除率比较 共有3篇文献纳入分析,IM型组与PM型组不

存在统计学异质性(P>0」，尸<50%),因此采用固定效应模型分

Study or SiibqroiipIM PMEventsTotalEvetrtsTotalWeialit杆菌根除率无明显差异［93.8%vs 83.3% ,OR =2.72,95%Cl

(0.94,7.90),Q0.05］。见图 4.Odds Ratio

M-H. Fixed. 95% ClYearOdds RatioM-H, Fixed, 95% ClLiou JM 2011Yang JC 2015

Phiphatpatthamaamphan K 2016

Total (95% Cl)5256275364271441016411196368.9%5.20 [0.30,90.19]201187.5%1.31 [0.31,5.53]20153.6%30.56 [1.25, 746 43]2016

100.0%2.72 (0.94, 7.90]Total events135Heterogeneity: Chia= 3.39, df= 2 (P= 0 18); I2=41%Test for overall effect: Z = 1.84 (P =0.07)30——10Favours [IM] Favours [PM]+―I100图4 CYP2C19 IM型与PM型间幽门螺杆菌根除率比较的Meta分析3讨论拉哩三联疗法疗效.但不影响埃索美拉哇、兰索拉醴、雷贝拉醴

临床指南推荐幽门螺杆菌感染根除方案都为含质子泵抑

制剂组成的三联方案、铤剂四联方案、序贯疗法、伴同疗法、含

等质子泵抑制剂三联疗法疗效，同样,CYP2C19基因多态性影

响含左氧氟沙星的奥美拉醴=联方案，但不影响含左氧氟沙星

左氧氟沙星方案等。不同质子泵抑制剂受CYP2C19代谢与影

响不同，且CYP2C19基因多态性常影响其代谢活性。因此，理

的祕剂四联方案I\"。本研究分析发现CYP2C19 EM型、1M型、PM型间序贯疗

法的根除率无显著差异，提示CYP2C19基因多态性不影响含

论上含不同质子泵抑制剂根除方案可能受CYP2C19基因多态

性的影响有所不同。研究发现CYP2C19基因多态性影响奥美

3126质子泵抑制剂伴同疗法的根除疗效。但本研究纳入的质子泵抑

基层医学论坛2019年8月第23卷第22期■幽塞制剂为埃索美拉睦或雷贝拉輕,埃索美拉睦与雷贝拉醴较少经

CYP2C19代谢.故两者疗效较少受CYP2C19基因多态性影 响WM。此外，含兰索拉醴序贯疗法似乎亦不受CYP2C19基因

[10] LIOU J M ,CHEN C C,CHEN M J,el al.Empirical modified sequential

therapy containing levofloxacin and high-dose esomeprazole in

second-line therapy for Helicobacter pylori infection: a multicentre

clinical trial [J].The Journal of antimicrobial chemotherapy,2011,66多态性影响旧％与兰索拉哩相比，奥美拉醴受CYP2C19代谢 影响更大，例如与EM型相比.IM与PM型中奥美拉瞠的 AUC0-8分别升高1.8倍与6.5倍,而兰索拉瞠的AUC0-8仅

:1847-1852.(8)[11] YANG J C,LIN C J,WANG H L,et al.High-dose dual therapy is

superior to standard first—line or rescue therapy for Helicobacter pylori

infection [JJ.Clinical gastroenterology and hepatology ： the official

分别升高0.7倍与3.0倍，故奥美拉瞠的疗效可能更易受

CYP2C19基因多态性影响皿叫故未来研究需考察CYP2C19基

因多态性是否影响含奥美拉哇序贯疗法。clinical practice journal of the American Gastroenterological

Association ,2015,13(5)： 895-905.e5.本Meta分析可能存在以下局限性:①纳入文献的局限性。 仅纳入中英文文献,其他语种文献未被纳入可能对研究结果造

[12] PHIPHATPATTHAMAAMPHAN K,VILAICHONE R K,SIRAMOL

PIWAT S,et al.Effect of IL-1 Pci ymcrph isms, CYP2C19 Genotype

成发表偏倚。②仅纳入公开发表文献，而未公开发表的阴性结

and Antibiotic Resistance on Helicobacter pylori Eradication

果文献未纳入，也会影响本研究结果：③纳入人群来自东亚地

区，未检索到欧美地区人群结果.可能会有种族差异「④纳入研

Comparing Between 10-day Sequential Therapy and 14一day Standard

Triple Therapy with Four-Times-Daily-Dosing of Amoxicillin in Thailand ： a Prospective Randomized Study [J].Asian Pacific journal of cancer prevention: APJ(T, 2016,17( 4) ： 1903-1907.究数量较少。综上所述,CYP2(：I9基因多态性不影响序贯疗法的幽门螺

杆菌感染根除率，提示使用序贯疗法作为根除方案.不需要检 测CYP2C19基因多态性。由于纳入研究数量较少，样本量不 大.因此有待大样本、高质量的研究来进一步验证该结论。[13] LIOU J M,CHEN C C,CHANG C Y,et al.Efficacy of genotypic

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