2022年成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2022年版)

—、概述

慢性髓性白血病〔CML,常称为慢性粒细胞白血病)是 骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血 白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性 粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。9 5 %以上的患者 具有Ph染色体，全部的CML都有BCR和ABL1基因重排。

以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线医 治药物使CML患者的10年生存率达85%〜90%,尼洛替尼、 达沙替尼等二代TKI 一线医治CML能够获得更快更深的分 子学反响，亦成为CML患者的一线医治药物选择。TKI 医治获得延续稳定的深度分子学反响超过2年以上的患者， 局部能够获得长期的无医治缓解〔TFR, treatment free remission,),即功能性治愈。异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)曾经是CML的一线医治方案，但供者X、患 者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用，逐渐成为TKI 医治失败或不耐受后的二线甚至三线医治选择。在CML的 医治中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推举优先医 治药物选择，参考患者的医治意愿，进行下一步医治。

二、诊断技术和应用 〔一〕高危人群的监测筛查

CML约占成人白血病的15%,全球年发病率约为

因。

2. CML与其他骨髓增殖性肿瘤鉴别

慢性粒细胞白血病与真性红细胞增多症、原发性骨髓 纤维化及原发性血小板增多症同属于骨髓增殖性肿瘤范 畴。在其发病过程及临床表现方面有着相似的临床特征， 且可以相互转化。

真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现，伴有红 细胞增多所致高粘血症，并多有脾肿大等临床表现；白细 胞轻度增多，但一般不超过5 0 x 1 0 9 / L；血小板也有轻 度增加，红细胞容量明显超过正常值。N-ALP高，Ph染色 体或bcr/abl融合基因为阴性,95%患者检测到JAK2V617F 突变。

原发性血小板增多症以血小板增多为主〔＞450x 1 0 9 /L）同时伴有血小板功能异常。白细胞轻度增多，多在5 0x1 0 9 / L以下；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞不增多。 脾脏轻度肿大，中性粒细胞碱性磷酸酶增高，无Ph染色体 或bcr/abl融合基因，约50%患者检测到JAK2V617F突变。

原发性骨髓纤维化时患者多有贫血，脾多肿大且肿大 程度与白细胞数不成比例，即脾肿大显著而白细胞仅轻度 增多，或因脾功能亢进白细胞反而减少。外周血中易见稚 嫩粒细胞及有核红细胞，原始细胞及各阶段幼粒细胞甚至 比骨髓中的比例还要多。成熟红细胞形态显著异常，有泪 滴样改变或月牙形及盔甲形等。骨髓活检有确诊价值。无 Ph染色体或bcr/abl融合基因，约50%患者检测到 JAK2V617F 突变。

3. CML与其他慢性白血病鉴别

CML还应与慢性中性粒细胞白血病〔CNL）、慢性嗜酸 性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、慢性粒单核细胞 白血病〔CMML）、不典型CML相鉴别。

CNL少见，病情进展缓慢，白细胞增高以成熟中性粒 细胞为主，N-ALP增高，无Ph染色体或BCR-ABL融合基 因，且极少发生急性变。

嗜酸、嗜碱性粒细胞白血病分别以各阶段嗜酸性或嗜 碱性粒细胞增多为主要表现，且伴有嗜酸、嗜碱细胞形态 异常。CML急变期或加速期可发生嗜碱性粒细胞比例增 多，假设CML发生嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞急性变 时，嗜酸或嗜碱性粒细胞比例应超过3 0%,且各阶段中 幼粒、嗜酸粒或嗜碱性粒细胞比例增多，并伴有原始粒细 胞和早幼粒细胞增多。

CMML、不典型CML目前归类于骨髓增殖性肿瘤/骨髓 增生异常综合征的范畴，但其临床特点及骨髓象极似 CML, CMML除具有单核细胞增多的特点外，CMML及不 典型CML无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。

4. 其他

CML的脾肿大还应与肝硬化、血吸虫病、黑热病、霍 奇金病、肝糖原累积病等引起的脾大相鉴别。CML合并脾 梗死引起的左上腹剧痛应与相关急腹症相鉴别。但由于本 病有特别血象，鉴别并不困难。

(六)CML分期 1. 慢性期

① 外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞＜10%o ② 没有到达诊断加速期或急变期的标准。 2. 加速期

① 外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞占10%〜19%。 ② 血中嗜碱细胞＞20% o

③ 与医治不相关的延续血小板减少(＜100 x 109/L)或增高 OlOOOx 109/L)o ④ 克隆演变。

⑤ 进行性脾脏增大或WBC计数增高。 3. 急变期

① 外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞＞20% o ② 骨髓活检原始细胞集聚。 ③ 髓外原始细胞浸润。 〔七〕CML预后分层

许多因素影响CML的慢性期及生存期。目前常用的评 分系统包含Sokal、Euro以及EUTOS〔表1),均以临床特

点以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据推 断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方 法，建议对高危的患者采纳更为积极的医治和监测。

表1 CML-CP预后评分系统

Sokal score =exp0.0116（年龄-43.4 岁）] +0.0345（脾脏大小-7.51） +0.188（血小板 /700]2-0.563） +0.0887〔原始细胞-2.1） 低危 <0.8 中危 高危 >1.2 Euro score 0.666〔年龄250岁）+ （0.042 x脾脏大 小）+1.0956 〔当血小板＞1500 xl09/L+（0.0584x 原始细胞数）+ 0.20399〔当嗜碱性粒细胞＞3% +（0.0413 x嗜酸性粒细胞）X100 <780 781-148 > 1480 0 EUTOS score 脾脏大小x4+嗜碱性粒细胞x 7 <87 >87 血小板计数〔xl 0 9 /L）,年龄为岁数，脾大小为肋下 厘米数，原始

细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞为外周

血分类百分数。全部数据应当在任何CML相关医治开始前 获得。

四、医治

〔一〕新诊断CML-CP患者的初始医治：

CML医治经历了放疗、化疗、免疫医治、骨髓移植、 分子靶向医治等一系列医治措施，疗效逐渐提高。放疗、 化疗以改善病症为主，无法改变CML自然病程。二十世 纪七十年代异基因造血干细胞移植使得CML可以治愈， 但受年龄和供者的限制仅约三分之一患者有条件接受移 植，并且移植物抗宿主病、感染、复发一直是制约移植 疗效的三大难题。二十世纪八十年代初干扰素的应用约 可使10〜20%患者获得细胞遗传学完全缓解，以干扰素 为根底的医治成为九十年代缺少移植条件的CML患者的 医治首选。二十世纪九十年代末酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate, IM)成功用于临床， 成为CML医治的里程碑，CML的医治进入了分子靶向医 治时代。2022年国际上已公认伊马替尼是CML慢性期的 一线医治,干扰素不再推举作为CML的主要医治选择，异 基因移植退出CML—线医治。随着二代、三代TKI的出 现，CML —线医治TKI选择更多样，异基因造血干细胞 移植也成为CML二、三线医治的选择。依据患者的自身 状况及预后分层采纳个体化的恰当医治方案是提高疗 效、延长患者生存期最根本有效方法。

1 .酪氨酸激酶抑制剂医治 (1) 一线TKI药物种类

目前国际指南推举新诊断CML慢性期患者的一线医治 药物包含伊马替尼400mg/天，尼洛替尼600mg/天(300mg, 2 次/天)，达沙替尼lOOmg/天。获得中国SFDA批准的一线医 治药物为伊马替尼和尼洛替尼。三种药物一线医治的近期和 远期疗效见表2。

试验 医治 表2三种一线TKI药物疗效比拟 Ccyr% MMR% EMR% EFS/PFS% OS% 最长随访时间 10年 IRIS 伊马替尼 83 n=3()4 2年 DASISION 达沙替尼 86 93 5年 76 64 77 0年 80 5年 85 86 95 83 11年 84 84 91 91 90 92 5年 ENESTnd n=259 伊马替尼 82 n=260 尼洛替尼 87 300mg Bid, n=282 85 尼洛替尼 400mg Bid, n=281 伊马替尼 77 n=283 6年 77 89 97 96 60 67 93 91 (2) 如何选择一线医治药物

新诊断CML-CP医治选择多样，在标准监测和正确支持 医治情况下TKI耐受性良好。伊马替尼、尼洛替尼的不良反 响存在差异，因此患者的根底状况在药物选择上是重要的影 响因素。

伊马替尼医治局部不良反响严峻影响生活质量，包含体 重增加、疲乏无力、外周及眶周水肿、骨骼肌肉疼痛、恶心 等。多数为低级别轻度到中度，5-10%长期医治患者出现肌 酊升高。

尼洛替尼医治导致局部患者血糖升高、脂肪酶升高，对 于未得到有效操纵的糖尿病或胰腺炎病史患者，应当慎重处 方尼洛替尼。临床前研究显示尼洛替尼可能延长心电图的 Q-T间期，因此尼洛替尼医治开始前检测心电图（Q.T间期）， 保证血钾、血镁在正常范围；尼洛替尼医治期间仍应监测心 电图、血钾、血镁。尼洛替尼应当空腹服用，防止进食尤其 是高脂肪饮食后导致的尼洛替尼血药浓度增加。尼洛替尼增 加血管痉挛或血管堵塞性事件发生率，包含已报道的心肌堵 塞、脑堵塞、外周动脉闭塞性疾病等。ENESTnd研究随访6 年数据显示，大约10%患者发生血管事件。因此对于存在糖 尿病、冠状动脉疾病、脑动脉血管疾病高风险因素的患者应 慎重使用尼洛替尼作为一线医治，存在上述疾病史的患者防 止使用尼洛替尼。尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低药物 医治依从性。

尽管尼洛替尼在内的二代TKI早期医治反响显著优于伊 马替尼，但目前研究并未显示二代TKI 一线医治的长期生存

获益，可能与伊马替尼一线医治失败后二代、三代TKI甚至 移植作为有效的挽救医治方案相关。目前认为二代TKI的主 要优势在于降低高危患

者的疾病进展。因此，对于高危患者 可选择二代TKI作为初始医治选择。二代TKI能够使更多患者 获得稳定的深度分子学反响〔DMR)进而成功停止TKI医治 获得TFR。小于50岁的年轻患者因生存期长，考虑到终生服 药带来的经济负担、低级别副反响对生活质量的影响，TFR 成为这局部患者医治的目标。相比伊马替尼，二代TKI的一 线医治诱导DMR具有显著优势。因此对年轻患者可优先考虑 二代TKI一线医治。对于老年患者，高质量的长期生存相比 DMR和TFR显得更为重要。

(3) 医治反响监测

医治期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反 响，定期评估患者TKI医治耐受性，参照中国CML诊疗指 南〔2022)推举反响标准〔表3)进行医治反响评估〔表4) o 早期的分子学反响(EMR)至关重要，特别是TKI医治三个 月的BCR-ABL水平。临床医治反响包含最正确反响、医治 失败以及警告。血液学、细胞遗传学以及分子学监测参照 表5进行。分子学反响评估采纳外周血检测BCR-ABL1转录 本水平，建议使用BCR-ABLIS来反映BCR-ABL(P210)转录 本水平以正确评价患者疗效。建议实验室在检测体系稳定 后尽早获得有效的转换系数(CF)以转换BCR-ABL%并通过

定评估即室间质控样品比对校正来保证CF延续Xo此外， CF仅适用于具有P210型BCR-ABL、转换后 BCR-ABLIS<10%CML 患者的转换。

表3医治反响的定义 血液学反响(HR) •血小板计数： <450x10/L •白细胞计 数:<10X10/L 完全 •外周血中无髓性 不(CHR 成熟细胞，嗜碱 性) 粒细胞<5% •无疾病的病症、体 征，可触及的脾肿 大已消逝 99细胞遗传学反响(CyR) 完全 CCyR Ph+ 0% 主要分子 学反响 MMR 局部 Ph+ 分子学反 响MR4 分子学反 分子学反响(MR) BCR-ABLl(IS)<0.1% (ABL1 转录本 >10000) BCR-ABLl(IS)<0.01% (ABL1 转录本 >10000) BCR-ABLl(IS)<0.0032% PCyR 1%-35% 次要 Ph+ mCyR 36%-65% 微小 Ph+ 响 MR4.5 (ABL1 转录本 >32022) 分子学反 响MR5 BCR-ABLl(IS)<0.001% (ABL1 转录本 >100000) miniCyR 66%-95% 无 Ph+ >95% 分子学无 法在可扩增ABL1转录本水平下 检测 无法检测到BCR-ABL1转录本 UMRD 表4 一线TKI医治CML-CP患者医治反响评价标准 时间 3月 上 -至少到达 PCyR (Ph+ < 35%) -BCR-ABL,S< 10% 6月 ・至少到达 最正确反响 到达CHR根 底警告 到达CHR根底上 -未到达PCyR (Ph+ 36%-95%) -BCR-ABLIS > 10% 失败 -未到达CHR -无任何CyR(Ph+ > 95%) -到达PCyR但未 到达CCyR -未到达PCyR (Ph+ >35%)

CCyR, (Ph+=O) -BCR-ABL,S <1% 12月 -BCR-ABL,S< 0.1% 0.1-1% - 1-10% (Ph+ 1%-35%) BCR-ABL,S -BCR-ABLIS > 10% BCR-ABL,S > -未到达CCyR (Ph+ >0) -BCR-ABL,S > 1% 任何时间 稳定或到达 MMR Ph =0,出现-7或 7q- (CCA/Ph-) 丧失CHR或CCyR或 MMR,出现伊马替尼或其 他TKI耐药性突变，出现 Ph染色体根底上其他克隆 性染色体异常 (附注：CHR:完全血液学缓解；CyR:细胞遗传学反响；PCyR:局部细胞遗 传学反响；CCyR:完全细胞遗传学反响；MMR主要分子学反响；IS：国际标 准化。)

表5 TKI医治反响监测推举 血液学反响 监 细胞遗传学反响 •初诊、TKI医治3、分子学反响 激酶突变分析 •每3个月进行一次直至 获•进展期患者TKI 医治前 •未达最正确反 测 •每1・2周进行 6、 12个月进行一次，得稳定MMR后可3-6 月一频 率 —次，直至确 获 得CCyR后每12-18 次 认到达CHR •月监测1次 随后每3个月 •未到达最正确疗效的患 者响或病情进展时 .未到达最正确疗效 的应当强化检测频率 •转录本水平明显升高并 丧失MMR时应尽早复查 •定量聚合酶链反响 (QPCR)检测 BCR-ABL 转录本水平(国际标准化 (FISH) IS) 进行一次，除 患者应当强化监测 频非有特别要 求 率 监 •全血细胞计数 测 (CBC)和外周 •骨髓细胞遗传学分 析 •荧光原位杂交 聚合酶链反响扩 增 BCR-ABL 转 录本后测序 方 血分类

法 〔二〕CML-CP患者一线TKI医治不中意患者策略调

〔1.6〜2)/10万人。我国年发病率为(0.36-0.55)/10万人。 随着年龄增加，

CML发病率有逐渐升高的趋势。美国低于 20岁人群年发病率大约0.2/10万，80〜90岁人群年发生率增 加至10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为 60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的 流行病学调查显示CML中位发病年龄45〜50岁。CML致 病的病因比拟复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于 辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据说明其他因素 与CML的相关性。

〔二〕临床表现 1 .病症

CML起病缓慢，其自然病程包含慢性期、加速期及急 变期。70%患者是在病症出现之前方去就诊并得以诊断。局 部患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发觉血液异 常。90-95%的患者初诊时为慢性期。

慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的病 症。包含疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左 上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血病症，后期约 有3 0 %患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出 血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月 经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低〔少见)或 血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著

医治失败以及警告的患者在评价医治依从性、患者的 药物耐受性、合并用药的根底上及时行bcr / abl激酶区突变 检测，适时更换其他TKI〔表6)。二线TKI选择可参照如 下原则：

1. 应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不 良反响以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选 择。

2. 参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突 变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意 义。

(1) T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验， 或选择恰当的医治方案。

(2) F317L/V/I/C, V299L, T315A：采纳尼洛替尼医治 更易获得临床疗效。

〔3) Y253H, E255K/V, F359C/V/I：采纳达沙替尼医 治更易获得临床疗效

二线TKI医治患者反响评估参照表7进行。二代TKI 医治失败的患者可考虑行异基因干细胞移植。一再、长期 的TKI医治中断以及患者服药依从性差的问题可能导致不良 临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI。良好 服药依从性教育以及严密监测对于获得最正确临床疗效非 常重要。

表6 —线TKI医治CML-CP患者医治调整策略 医治反响 评估 治疗方案调整 继续原方案医治 最正确医治反响 警告 1评价患者依从性 2评价药物相互作用 3 BCR-ABL激酶突变分析 1更换其他TKI〔伊马替尼 者可更换二代TKI,尼罗替 尼医治者可更换达沙替尼) 2继续原方案 3临床试验 4一线伊马替尼医治者可考 虑提高剂量 医治失败 1评价患者依从性 2评价药物相互作用 3 BCR-ABL激酶突变分析 1更换其他TKI〔伊马替尼 者可更换二代TKI,尼罗替 尼医治者可更换达沙替尼) 2 SCT评估 3临床试验 不耐受 1更换其他TKI 2 SCT评估

3临床试验 表7二线TKI医治CML-CP患者医治反响评价标准 时间 3月 最正确反响 -至少到达mCyR (Ph+ <65%) -BCR-ABL,S< 10% 警告 -未到达mCyR (Ph+ 66%-95%) -BCR-ABL,S > 10% 失败 -无 CHR -无任何 CyR(Ph+>95%) -新发突变 6月 -至少到达PCyR, -到达mCyR但未到达 - 未到达 mCyR (Ph+ >65%) -BCR-ABL,$ > 10% -新发突变 (Ph+< 35%) -BCR-PCyR ABL,S< 10% (Ph+ 36%-65%) 12月 -到达CCyR -BCR-ABL,S<1% -BCR-ABLIS 1-10% -到达 PCyR ( Ph+ 1%-35%) -未到达 PCyR(Ph+ > 35%) -BCR-ABL,S > 10% -新发突变 任何时间 稳定或到达MMR -Ph =0,出现一7 或 7q- (CCA/Ph-) -BCR-ABL >0.1% ,S丧失CHR或CcyR或 PCyR或MMR,新发耐药 性突变，出现Ph染色体 根底上其他克隆性染色 体异常 (附注：CHR:完全血液学缓解；CyR:细胞遗传学反响；mCyR:次要细胞遗 传学反响；PCyR:局部细胞遗传学反响；CCyR:完全细胞遗传学反响；MMR主 要分子学反响；IS：国际标准化。)

〔三〕新诊断CML.CP的其他医治：

因各种原因无法使用TKI医治的患者可考虑以下医治方 案。 1. 干扰素为根底的方案

在CML的TKI医治时代，干扰素为根底的医治方案逐 渐成为二三线选

择。结合中国的实际情况，以下患者可考 虑干扰素为根底的方案：TKI耐药、不耐受且不适宜SCT的 CML慢性期患者；各种原因临时无法应用TKI医治的或无 法坚持长期使用TKI的慢性期患者。

2. 异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)

异基因干细胞移植依旧是CML医治的重要手段，尤其 是TKI耐药以及进展期患者。在TKI医治时代移植不再是 CML慢性期患者的一线医治选择，原则上对至少一种二代

TKI不耐受或耐药的患者考虑异基因干细胞移植。因此 Allo-SCT作为二线TKI医治失败后的三线的医治选择，目标 人群包含①标准的伊马替尼医治失

败的慢性期患者，可依据 患者的年龄和意愿考虑行Allo-SCTo②医治任何时候出现 ABL基因T315I突变的患者，首选Allo-SCTo③二代TKI 医治反响欠佳、失败或不耐受的全部患者。④更换二代TKI 6个月后仍未获得主要遗传学反响者，其12个月获得MCyR 以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑Allo-SCTo⑤加 速期或急变期的患者。

〔四〕CML进展期患者医治

1. 加速期医治：参照患者既往医治史、根底疾病以及 BCR-ABL激酶突变情况选择适宜的TKI,病情回复至慢性 期者，可继续TKI医治，如果患者有适宜的造血干细胞供者 X,可考虑行Allo-HSCTo存在T315I突变或二代TKI不敏 感突变的患者应及早行Allo-SCTo有条件进行新药临床试 验的单位可行新药试验。

2. 急变期医治：参照患者既往医治史、根底疾病以及突 变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后 应尽快行Allo-SCTo有条件进行新药临床试验的单位可行 新药试验。

五、停止TKI医治

伊马替尼为代表的TKI医治显著改善了 CML的预后，

是药物靶向医治人类恶性肿瘤的成功典范。随着患者生存期 的显著延长，越来越多的研究者开始关注长期TKI医治毒副 反响对患者生活质量的影响，每日坚持用药对多数患者而言 成为困难挑战，长期医治对国家和个人造成的经济负担。停 用TKI成为解决上述问题的最正确方法。近年来一系列的临 床研究证实局部获得延续深度分子学反响的患者能够完成 相对持久的平安停药（TFRL

1. TFR可能性：

最早的停药研究是法国的pilot试验。12例长期接受伊 马替尼医治获得至少2年的完全分子学反响〔CMR）的患者 尝试停药，中位随访7.5年（4.4-8.4年），50%的患者维持延 续的分子学反响。法国STIM试验入组100例伊马替尼医治 获得CMR延续2年以上患者，停止伊马替尼医治12月TFR 到达41%,累积60个月TFR高达39%o STIM2临床试验显 示停止伊马替尼医治24个月TFR为46%。澳大利亚白血病 与淋巴瘤协作组进行TWISTER试验24个月TFR为47.1%。 目前全球范围进行前瞻或回忆性停药试验数据显示，伊马替 尼或二代TKI医治或DMR2年以上患者停止TKI医治后TFR 在 40-60% o

2. TFR停药标准：

目前的停药实验数据显示获得延续MR4/MR4.5以上分 子学反响，并且延续超过2年是目前停药试验的前提条件， 仅仅获得完全细胞遗传学反响或主要分子学反响的患者停 药后均出现迅速的分子学复发。

3 .复发并启动再次医治标准

随着停药试验数据的增多逐渐发生变化。早期的停药试 验以CMR为停药标准，复发标准为丧失CMR或MMRo ASTIM试验以MMR的丧失作为复发再医治标准，31%患者 停药随访期间出现转录本水平波动，但均在低于0.1%。全部 丧失MMR患者接受伊马替尼或二代TKI医治再次获得分子 学反响，仅1例患者再次获得MMR后出现疾病进展oASTIM 试验提示以MMR

丧失作为再医治的标准的临床可行性。其 他伊马替尼停药、二代TKI停药数据显示以丧失MMR作为 复发再医治标准在临床可行并且平安。

4.复发后再医治效果

无论是研究者还是患者均关注TKI医治停止后复发的再 医治药物选择和疗效。无论是前瞻性的法国STIM系列试验、 TWISTER试验、二代TKI停药试验，还是美国、日本的回 忆性数据分析，结果均显示TKI医治获得延续深度分子学反 响后停药后复发的患者，对停药前的TKI再医治敏感，能够 再次获得良好的分子学反响，包含主要和深度分子学反响。

5 .临床及生物学指标预测成功停药

除了分子学反响深度和延续时间之外，还有其他因素影 响停药能否成功oSTIM和TWISTER研究中回忆性分析影响 成功停药的因素，研究发觉，相对于Sokal高危患者，低危 患者以及停药前延续伊马替尼医治时间长的患者更易完成 成功停药。Yhim及研究者在小样本的研究中证实低危患者 在停止伊马替尼医治后更易维持延续的分子学反响。日本回 忆性停药研究和ASTIM试验结果显示既往接受干扰素医治 的患者具有更高的停药成功率。局部研究提示NK细胞介导 的免疫耐受与TKI停药后疾病操纵相关。

6 .停药患者筛选：

美国癌症综合网(NCCN)2022CML指南对于停止TKI医 治提出明确建议。建议临床试验外，满足以下条件尝试停药: 大于18岁、慢性期患者并且TKI医治超过三年以上；可进行 国际标准化定量的BCR/ABL (P210)转录

本；稳定深度分子 学反响超过2年；既往无TKI耐药；有条件接受严格标准的国 际标准化的分子学监测，分子学结果解读正确迅速；在有经 验的临床医师的指导进行TFR尝试；能够获得及时再医治以 及正确的再医治后分子学监测。

附件1

初诊CML.CP患者的诊断医治流程

增高导致栓塞及其相关病症，例如脾堵塞引起的左上腹急 性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。局部患者存在尿酸增高导致 的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引 起消化道溃疡。尽管CML慢性期患者白细胞显著升高，局 部大于100X109/L,但患者出现心肺血管白细胞淤滞相关病 症并不常见。白细胞淤滞相关病症包含：肺动脉淤滞导致 的气短、脑血管淤滞引起的嗜睡、运动协调能力减低或丧 失、头晕病症等。

CML疾病进展包含加速期和急变期，其临床表现是 一

个循序渐进、逐渐加剧的过程，难以绝对分开，并且约 有2 0 %〜2 5 %的患者不经加速期而直接进入急变期。 进展期患者消耗性病症增加，例如不明原因的发热、乏 力、纳差、盗汗、消瘦加重等，局部出现头痛、骨关节疼 痛，伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴 结突然肿大，贫血常进行性加重；急变期患者除伴有上述 病症外还可出现髓外浸润表现，如皮肤结节，睾丸浸润， 阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变患者出现严 峻感染、出血病症，危及生命。急变以急髓变多见，大约 占60%,急淋变大约占30%, 10%的患者急变为急性巨核细 胞白血病或未分化急性白血病。少数CML患者急变表现为 髓外原始细胞浸润，骨髓及外周血仍旧显示出典型的慢性 期状态。最常见的部位是淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃 肠道、泌尿道等，骨骼及中枢神经系统也

可受累。

2 .体征

脾脏肿大和面色苍白是最常见的临床体征，4 0 %〜7 0 %患者在初诊时脾脏肿大，脾脏肿大程度不一，轻则肋下 刚及，重则达脐部，甚至于盆腔。脾肿大程度与患者病情、 病程及白细胞数紧密相关。腹部触诊通常无触痛，如有脾周 围炎可有触痛或摩擦感。胸骨压痛也是常见的体征，通常局 限于胸骨体，因触痛而拒绝按压。肝脏肿大患者少见，比例 不超过10%o慢性期患者淋巴结肿大、皮肤及其他组织浸润 少见，淋巴结肿大以颈部、锁骨上窝及腋窝多见，但通常不 大，只有少数患者直径在1 cm以上。进展期患者出现淋巴 结等组织器官浸润的相关体征。

〔三〕辅助检查 1 .外周血细胞分析

白细胞数升高是本病的显著特征，诊断时白细胞通常 在25x 1 0 9 /L以上，一半以上患者白细胞高达100x1 0 9 /L以上，未医治的患者白细胞进行性升高。白细胞数 增加与脾脏肿大呈正相关性。分类中可见到各阶段原始及 稚嫩粒细胞，形态根本正常；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细 胞比例/绝对值增加。中性粒细胞功能轻度异常，粒细胞数 量的显著升高可弥补粒细胞功能的缺陷，因此慢性期患者 罕有发生常见或时机型感

染。

血红蛋白及红细胞早期可正常，血片中可以见到少量 有核红细胞，尤其是合并骨髓纤维化的患者。网织红细胞 正常或偏高，临床溶血罕见。疾病开展过程中因出血、溶 血、骨髓红细胞生成减少而出现血红蛋白下降。贫血多为 正细胞正色素性。红细胞改变很少，局部出现红细胞分布 宽度增加，红细胞畸形罕见，例如椭圆形或不规则性红细 胞。

血小板多数增高或正常，50%患者血小板在诊断时升 高，局部可达1 0 0 0 x 1 0 9 / L以上，增高程度与白细胞 水平无相关性。血小板形态正常，功能多异常，尽管血小 板升高，但血小板升高相关的血栓性事件少见，血小板功 能异常相关的出血事件亦少见；少数患者血小板可减少。

CML患者诊断时淋巴细胞总数升高，主要是T辅助和T 抑制细胞数增加，脾脏的T淋巴细胞亦增加。B淋巴细胞数无 明显增加。

2.骨髓细胞形态学

骨髓明显增生或极度增生，造血细胞占骨髓细胞的7 5 %

〜9 0 %,以粒系增生为主，红细胞及淋巴细胞相对 减少，粒：

红常为1 0〜3 0 : 1 ,甚至5 0 ： 1〔正常情 况下粒细胞：红细胞为2-4:1）。慢性期患者分类以近成熟阶 段粒细胞为主，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例升高， 可见稚嫩阶段的嗜碱

及嗜酸性粒细胞。粒细胞形态可异 常，表现为核浆发育不平衡，颗粒多少不一。红系统、淋 巴细胞、单核系统比例相对减低。巨核细胞数可增高也可 正常，在一张涂片上可见数百或上千个巨核细胞，易见小 巨核细胞。巨核细胞形成血小板良好，涂片中血小板不 少，可成堆分布。进展期患者骨髓出现原始细胞比例显著 增多。

骨髓活检：非必须检测工程。局部患者活检显示骨髓纤 维化，尤其是病程长并且未进行有效医治的患者以及进展 期患者。

3. 中性粒细胞碱性磷酸酶

外周血或骨髓的中性粒细胞碱性磷酸酶〔ALP）水平明 显减低，约9 0 %左右CML患者粒细胞缺少此酶。ALP减 低与Ph染色体阳性无相关性，但可因病情进展到急变期或 感染而出现升高，也可随医治好转而增加。在明确 BCR-ABL. JAK2突变对CML、PV等MPN诊断意义后， ALP活性不再作为CML与PV等疾病的鉴别手段。

4 .细胞遗传学

遗传学证据是确定CML诊断的必备条件。细胞遗传学 检查发觉Ph染色体或BCR、ABL1基因重排（bcr/abll融合 基因）存在均可确定CML的诊断。常规细胞遗传学检查是 最常用的检测手段，95%的患者常规染色体分析可发觉Ph 染色体

而明确诊断，局部患者可检测到Ph染色体以外的核 型异常。荧光原位杂交(FISH)是一项敏感、X的检测BCR、 ABL1基因重排技术，在局部核型正常的患者采纳FISH方 法证实BCR / ABL1重排明确诊断。

变异型Ph染色体：见于5%的患者，往往形成复杂易位 〔累积3条或以上染色体)，除Y染色体以外其他染色体均 可累及。在变异型Ph染色体中，22q-存在，但缺失的局部 易位至9号染色体以外染色体，或形成累及9、22、其他染 色体的复杂遗传物质互换。高分辩率技术(High-resolution techniques)分析显示无论经典还是复杂的Ph染色体，9q34 与22qll融合是Ph染色体形成的根本。

隐匿性Ph染色体：9q34与22qll互换易位，9q34易 位至22qll形成光学显微镜下22q-、9q+,光学显微镜下 22q.是Ph染色体的识别标志，少数情况下，易位后22q-相 比经典型在光镜下加长而无法识别，即所谓隐匿性Ph染色 体，此时通过显带技术和分子学方法明确BCR-ABL的重 排。

慢性期大约70%患者为经典Ph染色体，20%患者合并 有其他染色体异常，包含-Y、+8、22q-、+Ph等。・Y在60 岁以上正常人群比例为10%o

5.分子学

来自9号染色体ABL1基因3,端片段易位至22号染色 体

并与BCR基因5,端片段融合形成bcr/abl 1融合基因，转录 为8.5kb的RNA转录本，翻译成为210kDa并具有酪氨酸激 酶活性的融合蛋白p210 BCR/ABLo因断裂位点不同， bcr/abl融合基因片段长度及翻译形成蛋白大小有所差异。在 CML, BCR常见有3个断裂点地域：M-bcr, m-bcr, u-bcro 其中主要断裂点簇区M-bcr,可产生2种形式的bcr / abl融 合转录本：el3a2 (b2a2) , el4a2(b3a2),蛋白产物皆为P2 1 0〔p210BCR-ABL)；发生于次要断裂点m-bcr与abl第二 外显子形成e la2融合转录本，翻译成P1 9 0蛋白(pl90 BCR-ABL) o此种形式发生在超过50%的Ph+急性淋巴细胞 白血病〔ALL)中；假设bcr断裂位点位于M-bcr T游，命 名为|i-bcr,形成e 1 9 a2转录本，蛋白产物为P2 3 0

(P230BCR-ABL)。绝大多数CML患者融合蛋白为p210 BCR-

ABL,可同时表达pl90 BCR-ABL,少数患者单纯表 达 pl90 BCR-ABL 或 p230 BCR-ABL。

RT-PCR〔反转录-聚合酶链反响)是检测bcr/abl融合基 因的重要方法，定量RT-PCR技术可以检测出1 0一6〜1 0- 4水平的残留白血病细胞，不仅是确定诊断，也是医治反响 评价的重要手段。

7.生化检查

常见乳酸脱氢酶升高，尿酸升高亦常见，合并肝肾损害 是可出现相关指标异常。

〔四〕CML的诊断标准

典型的临床表现、体征和〔或）血液骨髓细胞检查异 常，必需有Ph染色体和〔或）有bcr / abl融合基因阳性方 可确定诊断。

〔五〕鉴别诊断

CML诊断根底在于遗传学检查发觉Ph染色体和〔或） bcr / abl融合基因，这也成为CML与下述疾病鉴别的关 键。

1.早期的慢性粒细胞白血病应与粒细胞类白血病反响 相鉴别

粒细胞类白血病反响是机体应激而发生的类似于白血 病的血象变化。常见的原因为感染、中毒、癌肿、大出 血、急性溶血、休克和外伤等。尤以感染和癌肿较多见。 类白血病反响主要鉴别点为：①去除病因，类白血病反响 会消逝；②无胸骨压痛，脾不大或轻度肿大；③通常无贫 血及血小板减少；④白细胞增多型类白血病反响白细胞可 超过5 0 x 1 0 9 / Lo 一般在1 00x10'/ L以内，超过 2 0 0 x 1 0 9 /L罕见；⑤类白血病反响者中幼粒细胞百分 率不高，原粒少见，嗜酸性粒细胞低于正常；⑥嗜酸性粒 细胞类白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸性粒细胞为主；⑦ 粒细胞胞质中有明显的中毒颗粒和空泡，缺少白血病细胞 异型性、核浆发育不平衡等特征。⑧中性粒细胞碱性磷酸 酶〔N-ALP）活性增高。⑨无Ph染色体或BCR-ABL融合基